Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты

Женское здоровье и репродукция ВЕСТНИК ТЕРАПЕВТА № 1 (52), 2022

Радченко Валерий Григорьевич — д. м. н., профессор, профессор 2-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации. 194044. г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6. ORCID: 0000-0002-2964-9167. E-mail: radchenkovaler@mail.ru

Селиверстов Павел Васильевич — к. м. н., доцент, доцент кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47; старший научный сотрудник НИГ эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург. 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. ORCID: 0000-0001-5623-4226. Е-mail: seliverstov-pv@yandex.ru

Приходько Егор Михайлович — ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет». 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7–9; генеральный директор ООО «Покровский БСК». 199106, г. Санкт-Петербург г. Большой В.О. пр-кт, д. 85, лит. К. ORCID: 0000-0002-5049-1368. Е-mail: noric2007@yandex.ru

Ситкин Станислав Игоревич —к. м. н., MD, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и диетологии имени С.М. Рысса ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России. 195067, Россия, г. Санкт-Петербург, Пискаревский пр., д. 47; зав. НИГ эпигенетики и метагеномики Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России. 197341, Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2. ORCID: 0000-0003-0331-0963. Е-mail: sitkins@yandex.ru

Иванюк Елена Сергеевна — к. м. н., старший преподаватель 2-й кафедры (терапии усовершенствования врачей), ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург. Адрес: 194044. г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6. https://orcid.org/0000-0002-2785-6699. E-mail: gastroperm@gmail.com

Цель обзора: обобщить накопленные сведения о возможном клиническом применении УДХК в терапевтической практике с учетом данных современной научной литературы и собственных наблюдений

Основные положения: на сегодняшний день, едва ли найдется препарат, имеющий подобную богатую историю, как урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Сделанные открытия японских исследователей, включая разработку методологии синтеза УДХК, позволили произвести первый холеретик, содержащий эту кислоту. Созданный препарат успешно применялся для лечения хронических заболеваний печени и желчевыводящих путей. Многочисленные исследования показали, что именно УДХК обладает тем самым мощным лечебным эффектом, которым издревле славилась медвежья желчь. Позднее, благодаря работам немецкого ученого U. Leuschner, область клинического применения УДХК была значимо расширена.

Заключение: эти революционные события стали настоящим прорывом, повлекшим за собой череду важнейших открытий терапевтических свойств УДХК, которые продолжаются и по сей день. Известно, что УДХК может использоваться в лечении различных заболеваний.

В.Г. Радченко1, П.В. Селиверстов2,3, Е.М. Приходько4,5, С.И. Ситкин2,3, Е.С. Иванюк1

1ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

3ФГБУ «Национальный Медицинский Исследовательский Центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург

4ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет»

5ООО «Покровский БСК»

«Нет изобретений в науке вне открытий ее собственных законов.

Так было изначально. Так будет вечно…»

Зафар Мирзо

Среди множества известных высокоэффективных фармакологических средств, используемых в современной медицине на сегодняшний день, едва ли найдется препарат, имеющий подобную богатую историю, как урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Еще врачи древнего Китая на протяжении тысячелетий применяли сухую медвежью желчь для лечения заболеваний печени. Сейчас доподлинно известно, что сухая желчь в своем составе содержит соли желчных кислот, в том числе УДХК, концентрация которой в медвежьей желчи достаточно высока. Однако, среди желчных кислот присутствующих в человеческой желчи, ее концентрация не превышает 5%.

Действительно, долгие века чудодейственный лечебный эффект медвежьей желчи оставался загадкой вплоть до начала двадцатого столетия, когда ученым всё-таки удалось раскрыть тайну тысячелетий. Так, все значимые научные открытия, включая разработку методологии синтеза УДХК, были сделаны японскими исследователями, что позволило им произвести первый холеретик, содержащий УДХК. Созданный препарат успешно применялся для лечения хронических заболеваний печени и желчевыводящих путей. Многочисленные исследования показали, что именно УДХК обладает тем самым мощным лечебным эффектом, которым издревле славилась медвежья желчь. Благодаря работам немецкого ученого U. Leuschner, область клинического применения УДХК была значимо расширена. Эти революционные события стали настоящим прорывом, повлекшим за собой череду важнейших открытий терапевтических свойств УДХК, которые продолжаются и по сей день [1, 2].

Общепринято, что досье на любой лекарственный препарат собирается и анализируются в Управлении по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration – FDA), а также в Европейском агентстве по лекарственным средствам (European Medicines Agency -EMEA). За все время использования УДХК в клинической практике по всему миру, не было прецедента представления достаточных данных о наличии каких-либо существенных нежелательных побочных явлений или токсичности по этому препарату [3].

В связи с чем, экспертами FDA УДХК была отнесена к препаратам категории В, это лекарства, при исследовании которых на животных не выявлено тяжелых рисков или побочных эффектов в 1-м триместре беременности, что позволяет использовать препарат у беременных. В свою очередь эксперты EMEA выдали разрешение на использование УДХК в педиатрической практике для детей с первых дней жизни, а также разрешили использовать препарат, при наличии медицинских показаний, женщинам на протяжении всего срока беременности. Кроме того, на основании ряда клинических исследований безопасности УДХК, последняя была включена в рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации для лечения холестаза беременных. Так, экспериментальные исследования показали ее безопасность на модели беременных животных для материнской особи и плода в дозировках, превышающих допустимые нормы более чем в 20 раз у мышей и в 7 раз у кроликов [3,4,5].

Также, проведенный метаанализ 21 клинического исследования с 1197 беременными женщинами показал безопасность применения УДХК. В другом метаанализе 10 клинических исследований, включавших 727 беременных пациенток с холестазом, тоже не выявил отличий по нежелательным явлениям между группами, получающими УДХК и плацебо. Продемонстрированные положительные результаты нашли свое подтверждение и в других исследованиях [6,7,8,10].

Наличие подобных рекомендаций по применению УДХК, бесспорно указывают на ее высокую безопасность и эффективность, что делает возможным использование препарата при широком круге заболеваний [8,9].

На сегодняшний день есть данные о противоопухолевом эффекте УДХК и ее эффективности при раке иной локализации. Так, в ряде экспериментальных исследований на животных было продемонстрировано антинеопластическое действие УДХК в отношении опухолей толстой кишки. Одним из возможных механизмов антиканцерогенного действия УДХК является супрессия c-Myc-протеина, результатом которой является подавление регуляторов клеточного цикла CDK4 и CDK6 с последующим снижением активности пролиферации клеток опухоли. В других работах была показана связь применения УДХК с низкой частотой развития колоректального рака (КРР) у пациентов, страдающих язвенным колитом (ЯК) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ). У пациентов с первичным билиарным циррозом (ПБЦ) назначение УДХК достоверно снижало риск рецидива КРР после удаления опухоли. Так, в одном из мета-анализов была показана значимая эффективность даже невысоких доз УДХК в снижении риска развития и прогрессирования КРР у пациентов с ПСХ и ВЗК. Кроме прочего, УДХК может значительно снизить частоту тяжелой диареи на фоне проведения химиотерапии КРР иринотеканом. Также, сегодня известно, что УДХК способна подавить рост опухолевой ткани рака желудка и замедлить развитие холангиокарциномы. В РКИ, включавшем 102 пациента с компенсированным циррозом печени в исходе хронического вирусного гепатита С, было продемонстрировано статистически значимое снижение частоты формирования гепатоцеллюлярной карциномы в течение пяти лет независимо от уровня активности печеночных трансаминаз. Независимый обзор исследований, включающий 7119 пациентов, принимающих УДХК, и 14 238 пациентов, не принимающих УДХК, наблюдаемых в течение 10 лет, сделал однозначный вывод о снижении риска развития колоректального рака на фоне терапии УДХК [10-14].

В экспериментальных исследованиях на животных с использованием модели воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) или индометацином, УДХК ингибировала воспалительный процесс в кишечнике. Противовоспалительный эффект УДХК, по всей видимости, связан с подавлением секреции тучных клеток и/или угнетением медиаторов воспаления, играющих определенную роль в патогенезе ВЗК [21].

Одним из актуальных на сегодняшний день направлений применения УДХК являются метаболические нарушения. Так, в одном из РКИ была показана эффективность УДХК у пожилых пациентов в возрасте от 65 до 85 лет с метаболическим синдромом (МС) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Шестимесячный прием УДХК не только достоверно снижал активность АСТ, АЛТ и γ-ГТП в сыворотке крови в первые 3 месяца терапии, но и улучшал показатели печени по данным УЗИ, а также оказывал благоприятное влияние на гликемический профиль и чувствительность тканей к инсулину. В другом исследовании также были продемонстрированы положительные результаты применения УДХК за счет улучшения показателей печеночных тестов, чувствительности к инсулину и толерантности к глюкозе на фоне шести месячного курса терапии после бариатрического вмешательства.

В двойном слепом РКИ V. Ratziu и соавт. наблюдали достоверную позитивную динамику биохимических показателей у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом на фоне применения УДХК в дозе 28–30 мг/кг/сут [15,16]. Годом позже были опубликованы результаты РКИ с парными биопсиями печени, показавшие влияние УДХК в дозе 23–28 мг/кг/сут на активность лобулярного воспаления (p = 0,011) без значимого влияния на стеатоз и фиброз [17]. Между тем в 2013 г. Z. Xiang и соавт., проанализировав результаты 12 РКИ, суммарно включавших 1160 пациентов, установили, что монотерапия УДХК при НАЖБП улучшала функции печени в пяти исследованиях и уменьшала выраженность стеатоза и фиброза в двух. Все пять исследований, в которых оценивали эффективность комбинации УДХК с другими препаратами, продемонстрировали существенное улучшение функциональных печеночных показателей. При этом в двух из них зафиксировано уменьшение стеатоза и воспаления [18].

В нашем исследовании, по изучению эффективности УДХК у пациентов с НАЖБП, на фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика по снижению выраженности признаков стеатоза и фиброза, что подтверждалось результатами фибромакс-теста, УЗИ печени, морфологическим исследованием и теломерным тестом. Так, по данным фибромакс-теста включающего оценку активности процесса, фиброза, стеатоза, метаболических нарушений, отмечена положительная динамика по всем показателям, что свидетельствует о снижении выраженности активности процесса, степени стеатоза и фиброза. При УЗИ гепатобилиарной системы также отмечалась положительная динамика, которая проявлялась снижением интенсивности гиперэхогенности и неоднородности эхоструктуры печени, уменьшением выраженности дистального затухания эхосигнала и визуализации печёночных вен. По данным морфологического исследования регистрировалось снижение степени выраженности жировой дистрофии и фиброза. При электронной микроскопии наблюдалась нормализация структур митохондрий и снижение выраженности их набухания, а также тенденция к восстановлению мембраны. Что же касается изучения длины теломер в качестве прогноза течения НАЖБП, то на сегодняшний день известно, что их укорочение указывает на прогрессирование процесса и развитие фиброза и цирроза печени. Вследствие чего, теломерный тест можно использовать для составления прогноза не только течения заболевания, но и времени ответа на проводимую терапию. Так, нами были обследованы 58 пациентов с НАЖБП с использованием теломерного теста на фоне терапии УДХК. Была установлена взаимосвязь между длиной нуклеотидных пар и временем нормализации показателей цитолиза. Так, у пациентов с малой длиной те-ломер отмечен более ранний ответ на гепатотропную терапию, чем при большой их длине [19-21].

Важно отметить, что в первые и последующие национальные рекомендации «Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение», были включены схемы использования УДХК, как для лечения НАЖБП, так и для ее профилактики [22].

Известно, что НАЖБП служит фактором риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и определяет их исход даже в большей степени, чем исход заболевания печени. В связи с чем перспективным является применение сервисной гепатопротекции в комплексном лечении больных заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Для лечения основного заболевания эти пациенты вынуждены систематически получать лекарственные препараты с противоатеросклеротическим, антиаритмическим, гипотензивным и прочим действием. В свою очередь, применение этих препаратов, возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний повышает вероятность развития нежелательных лекарственных явлений, в том числе в виде токсического поражения печени. Включение УДХК в качестве сервисного препарата гепатопротектора в комплекс терапии больных с сердечно-сосудистой патологией будет способствовать предупреждению развития токсического гепатита, улучшению течения сопутствующих заболеваний органов ЖКТ и коррекции дислипидемии. Сегодня доказан факт патогенетической роли желчных кислот в возникновении и прогрессировании дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с чем, в терапии этой категории больных могут использоваться препараты УДХК, поскольку они снижают адсорбцию жиров в кишечнике, способствуют адекватной их трансформации на уровне печени, уменьшают синтез эндогенного холестерина и его экскрецию в желчь [23,24].

Также УДХК может использоваться и для лечения поликистоза печени. Известно, что процесс формирования кист характеризуется снижением внутриклеточного уровня кальция. Зачастую, развитие кист печени протекает без клинической симптоматики, но в ряде случаев могут развиваться такие осложнения, как: механическая желтуха, кровотечение, разрыв кисты и др. К сожалению, но предотвратить или замедлить образование новых кист не представляется возможным. Однако, появились сообщения о результатах экспериментальных исследований на крысах с индуцированным поликистозом печени. В проведенном исследовании применение УДХК в течение пяти месяцев способствовало повышению содержания внутриклеточного кальция, снижению внутрипеченочной концентрацию желчных кислот и избыточной пролиферации холангиоцитов, что препятствовало образованию кист [25-27].

Новые горизонты для УДХК открываются при лечении IgG4-ассоциированной болезни, которые характеризуются неизвестной этиологией, иммуноопосредованным патогенезом и мультиорганным вовлечением различных органов и тканей в специфический воспалительный процесс. В начале 2000-х годов японские ученые показали эффективность применения УДХК в лечении IgG4-ассоциированной болезни, в том числе, при аутоиммунном панкреатите, протекающем с синдромом холестаза на фоне стеноза терминального отдела холедоха и СД, а также комбинации УДХК и преднизолона при ассоциации аутоиммунного панкреатита и ПБЦ. На фоне проводимой терапии в стандартной дозе отмечалось снижение уровня маркеров холестаза, уменьшение размеров поджелудочной железы, и стабилизация течения диабета. Можно предположить доминирующую роль иммуномодулирующего эффекта УДХК, а именно подавления продукции Th1- и Th2-цитокинов и взаимодействия с ГКС-рецептором [28-30].

Известно, что УДХК улучшает желчевыделение в пересаженной печени, качественно изменяет состав желчи повышая долю УДХК в пуле желчных кислот, и нормализуя уровень АЛТ. Назначение УДХК в ранние сроки после ортотопической трансплантации печени достоверно улучшает показатели сывороточных печеночных тестов и снижает частоту билиарного сладжа. Также, дополнительное назначение УДХК показано пациентам, получающим иммуносупрессанты (циклоспорин) после трансплантации печени. Эксперименты на животных показали также, что УДХК ингибирует медиаторы воспаления, такие как TNF-α, играющие определенную роль в развитии РТПХ. Также, благодаря своему иммуномодулирующему действию, подтвержденному как in vitro, так и in vivo, УДХК часто применяется в течение первых шести месяцев после трансплантации сердца. У пациентов, получающих УДХК, значительно реже наблюдаются реакции отторжения. В экспериментах на крысах также было показано, что УДХК предупреждает развитие ишемии миокарда, способствуя реперфузии.

Показано, что назначение УДХК может быть эффективным при холангиопатиях, ассоциированных со СПИД. Так, в одном из исследований было продемонстрировано улучшение как субъективного состояния больных, так и лабораторных показателей. Другим признаком положительного иммуномодулирующего действия УДХК является двух- или трехкратное увеличение числа лимфоцитов и некоторое увеличение числа CD4-клеток у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Исследования по профилактике окклюзии билиарных стентов с помощью УДХК и норфлоксацина показали, что у пациентов, получавших такую терапию, окклюзия развивалась значительно позднее, чем у нелеченных пациентов [21].

В 2007 году было описано несколько клинических случаев эффективного применения УДХК у пациентов с хроническим псориазом и неалкогольным стеатогепатитом. Пероральный прием УДХК в дозе 300–600 мг в день в течение 5-7 месяцев приводил к купированию симптомов псориаза. УДХК при этом хорошо переносилась: побочных эффектов не отмечалось. Терапевтическое действие УДХК при псориазе, по всей видимости, связано со снижением характерного для псориаза повышенного уровня низкомолекулярной секреторной фосфолипазы 2 (PLA2IIA) [21].

В то же время анализ накопленных данных литературы свидетельствует о том, что назначение УДХК в стандартных дозах может препятствовать прогрессированию поражения печени при саркоидозе. Как и в случае с другими препаратами, показанием к назначению УДХК служит клиническая манифестация заболевания [31].

У пациентов с муковисцидозом в рандомизированных контролируемых исследованиях показано достоверное улучшение клинических и лабораторных показателей, а также алиментарного статуса и гистологических показателей печени на фоне терапии УДХК. Лечение УДХК является единственным эффективным терапевтическим подходом у больных муковисцидозом [32].

Не до конца раскрыты и возможности УДХК как дополнительного терапевтического агента в других областях клинической медицины. Так, американские и корейские ученые в недавних рандомизированных исследованиях продемонстрировали возможности УДХК при боковом амиотрофическом склерозе, немецкие специалисты из клиники Шарите (Берлин) в двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном перекрестном исследовании впервые выявили позитивное ее влияние на периферический кровоток и функции печени у пациентов с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью, а группа американских врачей-офтальмологов подробно рассмотрела перспективы применения УДХК в офтальмологической практике, в том числе при дистрофиях сетчатки, глаукоме и катаракте [21].

Исследование SJoo и соавт. показало, что действие УДХК, направленное на снижение воспаления за счет ингибирования провоспалительных цитокинов, может иметь огромное значение в лечении нейродегенеративных заболеваний, в том числе болезни Альцгеймера, за счет уменьшения воспаления в микроглии [33-34].

УДХК улучшает детоксикацию за счет глутатиона. Так, в исследовании, проводимом Р.Pemberton и соавт., изучалось влияние УДХК на уровень глутатиона, трансаминазы и перекисное окисление липидов у пациентов с первичным билиарным циррозом. По результатам исследования пониженный уровень глутатиона в плазме восстановился до нормальных цифр и значительно снизились показатели трансаминаз. Исследователи рекомендуют сочетать прием УДХК с антиоксидантами [35].

Первые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что УДХК предупреждает переход острого гепатита В в хроническую форму. В последующих клинических исследованиях, в том числе в контролируемых и двойных слепых, терапия УДХК достоверно снижала уровень трансаминаз при хронических вирусных гепатитах В и С, способствуя уменьшению частоты рецидивов и снижению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [36-38].

В последние годы принципиально пересмотрены взгляды о роли и механизмах терапевтического действия УДХК в организме человека. Благодаря пониманию ряда механизмов действия, на молекулярном уровне, показания к клиническому применению пре УДХК значительно расширились – от средства для исключительно химической литотрипсии, до базового препарата для лечения первичного билиарного цирроза и, важной составляющей комплексной гепатопротекторной терапии, при хронических диффузных заболеваниях. УДХК рассматривается как физиологическая субстанция организма человека и эндогенный гепатопротектор, непосредственно принимающий участие в регуляции метаболических процессов в гепатоцитах. Именно физиологичность лечебного корригирующего воздействия может рассматриваться как приоритетная характеристика гепатопротектора. Результаты собственных исследований, данные других авторов позволяют выделить основные терапевтические эффекты УДХК: мембраностабилизирующий, холеретический, цитопротективный, антиапоптотический, иммуномодулирующий, гипохолестеринемический, литолитический, антиоксидантный, антифибротический, антихолестатический и пребиотический [21,39-42].

Благодаря такому широкому терапевтическому диапазону, УДХК может использоваться в лечении таких заболеваний как: ЖКБ, холестероз желчного пузыря, дискинезия желчевыводящих путей, НАЖБП, первичный билиарный цирроз, холестаз беременных, неонатальный холестаз, гепатопатии беременных, первичный склерозирующий холангит, хронический и острый вирусный гепатит, хронический аутоиммунный гепатит, токсические гепатиты, муковисцидоз, болезнь Кароли, аутоиммунный холангит, перекрестный синдром АИГ/ПБЧ, АИГ/АИХ, АИГ/ПСХ, АИГ/ГепС, криптогенный гепатит, холестаз при саркоидозе, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз, синдром Аладжиля, алкогольное поражение печени, билиарная атрезия, доброкачественный рецедивирующий внутрепеченочный холестаз, СПИД – асоциированная холангиопатия, лекарственный холестаз, реакция «трансплантат против хозяина», отторжение донорской печени, окклюзия стентов желчных протоков и др. [21,39,41,42].
Как правило лечение УДХК хорошо переносится.

Препарат назначается из расчета 10 мг/кг массы тела: в среднем 3-4 капсулы в сутки 3 раза в день после еды. После перорального приема желчная кислота абсорбируется за счет неионной диффузии, в основном в тонкой кишке и в небольшой степени — в ободочной кишке. При проведении сервисной терапии пациентам с уже имеющимся холестазом и пониженной билиарной секрецией эндогенных ЖК следует учитывать факт возможного снижения абсорбции УДХК. В подобных клинических ситуациях рекомендован прием препарата вместе с едой, поскольку в таких условиях будет лучше происходить солюбилизация кислоты в смешанных мицеллах. При систематическом приеме концентрация УДХК в желчи коррелирует с суточной дозой препарата. Однако есть данные, согласно которым после насыщения до определенного процентного содержания УДХК дальнейшего увеличения ее концентраций в желчи не происходит, что позволяет предполагать возможную целесообразность последующего уменьшения суточной дозировки принимаемого препарата до поддерживающей дозы — 1-2 капсулы в сутки. Фоновая сочетанная патология — гастриты, язвенная болезнь желудка/двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит не являются противопоказаниями к назначению УДХК. Имеются сообщения о наличии ряда нежелательных явлений при приеме УДХК, в частности, понос, тошнота, боль в эпигастральной области и правом подреберье, кальцинирование желчных камней, повышение активности печеночных ферментов, преходящая декомпенсация цирроза печени. Указанные проявления исчезают после отмены препарата [21,39,41,42].

Взаимодействие УДХК с другими лекарственными препаратами. Установлено, что антациды, содержащие алюминия гидроксид или смектит, колестирамин, колестипол снижают абсорбцию урсодезоксихолевой кислоты в кишечнике, уменьшая её эффективность. Поэтому перечисленные лекарственные препараты необходимо принимать минимум за два часа до приема УДХК. В то же время, она может усилить абсорбцию циклоспорина из кишечника. Поэтому при совместном приеме этих лекарств, целесообразно скорректировать дозу циклоспорина. Гиполипидемические лекарства (особенно клофибрат), эстрогены, неомицин или прогестины увеличивают насыщение желчи холестерином и могут снижать способность УДХК растворять холестериновые образования [21,39,41,42].

В нашей работе мы обобщили накопленные сведения о возможном клиническом применении УДХК в терапевтической практике с учетом данных современной научной литературы и собственных наблюдений. Совершенно точно можно констатировать, что все возможности использования УДХК на сегодняшний день до конца не изучены.

  1. Буеверов А.О. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты / А.О. Буеверов // Consilium Medicum. - Том 07. - No 6. - 2005. [Bueverov A.O. Vozmozhnosti klinicheskogo primeneniya ursodezoksikholevoy kisloty // Consilium Medicum. - 2005. - Vol. 7. - N. 6. - P. 460-463. (In Russ.)].
  2. Makino I. От холеритического препарата до иммуномодулятора: исторический обзор применения урсодезоксихолевой кислоты / I. Makino, H. Tanaka //Ліки України. - No6 (132). – 2009.
  3. www.fda.gov.
  4. Simic D, Milojevic I, Bogicevic D. Preventive effect of ursodeoxycholic acid on parenteral nutrition-associated liver disease in infants. Srp Arh Celok Lek 2014; 142 (3-4): 184-8. DOI: 10.2298/sarh1404184s.
  5. Thibault M, McMahon J, Faubert G. Parenteral nutrition-associated liver disease: a retrospective study of ursodeoxycholic Acid use in neonates. J Pediatr Pharmacol Ther 2014; 19 (1): 42-8. DOI: 10.5863/1551-6776-19.1.42.
  6. Joutsiniemi T, Timonen S, Linden M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: observational study of the treatment with low-dose ursodeoxycholic acid. BMC Gastroenterol 2015; 15 (1): 92. DOI: 10.1186/s12876-015-0324-0.
  7. Grymowicz M, Czajkowski K, Smolarczyk R. Pregnancy course in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy treated with very low doses of ursodeoxycholic acid. Scand J Gastroenterol 2015: 1-8. DOI: 10.3109/00365521.2015.1064990.
  8. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and Safety of Ursodeoxycholic Acid versus Cholestyramine in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. Gastroenterology 2005; 129 (3): 894-901. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.06.019.
  9. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA et al. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50 (3): 808-14. DOI: 10.1002/hep.23082.
  10. Joo SS, Kang HC, Won TJ, Lee DI. Ursodeoxycholic acid inhibits pro-inflammatory repertoires, IL-1 beta and nitric oxide in rat microglia. Arch Pharm Res 2003; 26 (12): 1067-73. DOI: 10.1007/bf02994760.
  11. Hiramatsu K, Matsumoto Y, Miyazaki M et al. Inhibition of hepatocytes growth factor production in human fibroblasts by ursodeoxycholic acid. Biol Pharm Bull 2005; 28 (4): 619-24. DOI: 10.1248/bpb.28.619.
  12. Parés A, Caballería L, Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006; 130 (3): 715-20. DOI: 10.1053/j.gastro.2005.12.029.
  13. Shi J, Li Z, Zeng X et al. Ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: meta-ana-lysis of randomized controlled trials. Hepatol Res 2009; 39 (9): 865-73. DOI: 10.1111 /j.1872-034x.2009.00527.x.
  14. Huang WK, Hsu HC, Liu JR et al. The Association of Ursodeoxycholic Acid Use With Colorectal Cancer Risk: A Nationwide Cohort Study. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (11): e2980. DOI: 10.1097/md.0000000000002980.
  15. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13 (6): 529-36. DOI: 10.1097/mcp.0b013e3282f10a16.
  16. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis // J. Hepatol. 2011. Vol. 54. № 5. P. 1011–1019.
  17. Leuschner U.F., Lindenthal B., Herrmann G. et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial // Hepatology. 2010. Vol. 52. № 2. P. 472–479
  18. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F. et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review // BMC Gastroenterol. 2013. Vol. 13. № 140.
  19. Селиверстов П.В., Приходько Е.М., Радченко В.Г. и др. Пути верификации неалкогольной жировой болезни печени. Врач. 2015;10:53–55. [Seliverstov P.V., Prikhodko E.М., Radchenko V.G. et al. Way of verification of non-alcoholic fatty liver disease. Doctor. 2015;10:53–55 (in Russ.)].
  20. Селиверстов П.В., Джадхав С.Н., Цурцумия Д.Б. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени: возможности диагностики. РМЖ. 2019;5:36-40. [Seliverstov P.V., Dzhadkhav S.N., Tsurtsumia D.B. et al. Diagnostic capabilities in non-alcoholic fatty liver disease. RMJ. 2019;5:36–40 (in Russ.)].
  21. Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Ситкин С.И. Новые аспекты фармакологического действия урсодезоксихолевой кислоты. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2014;(8):4-10. [Radchenko V.G., Seliverstov P.V., Sitkin S.I. New aspects of pharmacological effects of ursodeoxycholic acid. Ehksperimental’naya i klinicheskaya gastroehnterologiya 2014;(8):4-10. (In Russ.)].
  22. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021; 1 (1): 4–52 [Lazebnik L. B., Golovanova E. V., Turkina S. V., et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version. Experimental andClinical Gastroenterology. 2021;185(1): 4–52. (InRuss)] DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.
  23. Xiang Z, Chen YP, Ma KF et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepa-titis: a systematic review. BMC Gastroenterol 2013; 13: 140. DOI: 10.1186/1471 -230x-13-140.
  24. Pietu F, Guillaud O, Walter T et al. Ursodeoxycholic acid with vitamin E in patients with nonalcoholic steatohepatitis: Long-term results. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2012; 36: 146-55. DOI: 10.1016/j.clinre.2011.10.011.
  25. Perugorria M.J., Masyuk T.V., Marin J.J. et al. Polycystic liver diseases: advanced insights into the molecular mechanisms // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014. Vol. 11. № 12. P. 750–761. DOI:10.1038/nrgastro.2014.155.
  26. Кочиева М.П., Багмет Н.Н., Абдуллаев А.Г., Скипенко О.Г. Хирургический взгляд на лечение билиарных кист печени и поликистоза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2010. Т. 20. № 1. С. 30–37. [Kochieva M.P., Bakhmet N.N., Abdulaev A.G., Skipenko O.G. Surgical view on the treatment of biliary liver cysts and polycystic disease // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2010. Vol. 20. No. 1. pp. 30-37 (InRuss)].
  27. Munoz-Garrido P., Marin J.J., Perugorria M.J. et al. Ursodeoxycholic acid inhibits hepatic cystogenesis in experimental models of polycystic liver disease // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. № 4. P. 952–961.
  28. Буеверов А.О., Кучерявый Ю.А. IgG4-ассоциированная болезнь. М.: Форте Принт, 2014. [Bueverov A.O., Kucheryavyy Y.A. IgG4-associirovannaya bolezn. М.: Forte print, 2014. 128 s. (in Russ.)].
  29. Li J., Zhao C., Wang X. et al. Education and imaging. Hepatobiliary and pancreatic: autoimmune cholangitis, pancreatitis and sialadenitis // J. Gastroenterol. Hepatol. 2012. Vol. 27. № 5. P. 988.
  30. Tsubakio K., Kiriyama K., Matsushima N. et al. Autoimmune pancreatitis successfully treated with ursodeoxycho¬lic acid // Intern. Med. 2002. Vol. 41. № 12. P. 1142–1146.
  31. Bakker G.J., Haan Y.C., Maillette de Buy Wenniger L.J., Beuers U. Sarcoidosis of the liver: to treat or not to treat? // Neth. J. Med. 2012. Vol. 70. № 8. P. 349–356.
  32. Colombo C. Liver disease in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med 2007; 13 (6): 529-36. DOI: 10.1097/mcp.0b013e3282f10a16
  33. Joo SS, Kang HC, Won TJ, Lee DI. Ursodeoxycholic acid inhibits pro-inflammatory repertoires, IL-1 beta and nitric oxide in rat microglia. Arch Pharm Res 2003; 26 (12): 1067-73. DOI: 10.1007/bf02994760
  34. Ramalho RM, Viana RJ, Low WC et al. Bile acids and apoptosis modulation: an emerging role in experimental Alzheimer's disease. Trends Mol Med 2008; 14 (2): 54-62. DOI: 10.1016/j.molmed.2007.12.001
  35. Pemberton PW, Aboutwerat A, Smith A, Warnes TW. Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis improves glutathione status but fails to reduce lipid peroxidation. Redox Rep 2006; 11 (3): 117 23. DOI: 10.1179/135100006x116600.
  36. Chen W, Liu J, Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst Rev 2007; 4: CD003181. DOI: 10.1002/14651858.cd003181 .pub2.
  37. Sato S, Miyake T, Tobita H et al. A dose-up of ursodeoxycholic acid decreases transaminases in hepatitis C patients. World J Gastroenterol 2009; 15 (22): 2782-6. DOI: 10.3748/wjg.15.2782.
  38. Tarao K, Fujiyama S, Ohkawa S et al. Ursodiol use is possibly associated with lower incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis C virus-associated liver cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14 (1): 164-9.
  39. Радченко В.Г., Ситкин С.И., Селиверстов П.В. (патент РФ №2400235 от 27.09.2010). Способ лечения больных с дисбактериозом кишечника https://www.freepatent.ru/patents/2400235.
  40. Селиверстов П.В. Дисбиоз кишечника и пути коррекции у больных хроническими заболеваниями печени: автореф. дис. ... канд. мед. наук. – СПб., 2011. – 23 с. [ Seliverstov P.V. Intestinal dysbiosis and ways of correction in patients with chronic liver diseases: abstract. diss. ... candidate of medical sciences. – St. Petersburg, 2011. – 23 p. (in Russ.)].
  41. Яковенко Э.П., Вялов С.С. Безопасность урсодезоксихолевой кислоты: доказательства или слухи о токсичности? Consilium Medicum. 2017; 19 (8): 27-31. [Yakovenko E.P., Vialov S.S. Safety of ursodeoxycholic acid: evidence or rumors about toxicity? Consilium Medicum. 2017; 19 (8): 27-31(in Russ.)]. DOI: 10.26442/2075-1753_19.8.27-31
  42. Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. Гепатопротек-торы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М.: Прима принт, 2015, с. 56. [Kucheryavy Yu.A., Morozov S.V. Hepatoprotectors in clinical practice: rational aspects of use. Handbook for doctors. Moscow: Prima Print, 2015, p. 56. (in Russ.)].
  43. Dr. Falk Pharma GmbH. Ursofalk: facts and information.-1999.- 9

Радченко В.Г., Селиверстов П.В., Приходько Е.М., Ситкин С.И., Иванюк Е.С. Возможности клинического применения урсодезоксихолевой кислоты // Вестник терапевта. 2022. № 1 (52). URL: https://therapyedu.su/statyi/vozmozhnosti-klinicheskogo-primenenija-ursodezoksiholevoj-kisloty/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Possibilities of clinical application of ursodeoxycholic acid

V.G. Radchenko1, P.V. Seliverstov2,3, E.M. Prikhodko4,5, S.I. Sitkin2,3, E.S. Ivanyuk1

 

1S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg

2North-Western State Medical University named after N.N. I.I. Mechnikov" of the Ministry of Health of Russia, St. Petersburg

3FGBU "National Medical Research Center named after V.A. Almazov" of the Ministry of Health of Russia, St. Petersburg

4 St Petersburg University

5OOO "Pokrovsky BSK"

 

Abstract

The purpose of the review: to summarize the accumulated information on the possible clinical use of UDCA in therapeutic practice, taking into account the data of modern scientific literature and our own observations.

Key points: Today, there is hardly a drug with such a rich history as ursodeoxycholic acid (UDCA). The discoveries made by Japanese researchers, including the development of a methodology for the synthesis of UDCA, made it possible to produce the first choleretic containing this acid. The created drug was successfully used for the treatment of chronic diseases of the liver and biliary tract. Numerous studies have shown that it is UDCA that has the very powerful healing effect that bear bile has been famous for since ancient times. Later, thanks to the work of the German scientist U. Leuschner, the field of clinical application of UDCA was significantly expanded.

Conclusion: These revolutionary events were a real breakthrough, which led to a series of important discoveries of the therapeutic properties of UDCA, which continue to this day. It is known that UDCA can be used in the treatment of various diseases.

Key words: ursodeoxycholic acid, liver, biliary tract, hepatoprotection

Предыдущая статья


Сравнение методов диагностики в оценке развития патологических процессов в печени на фоне употребления продуктов быстрого питания

В.П. Куценко1, Д.Д. Ковалева 1, Е.И. Безвуляк2, П.В. Селиверстов

Читать

Следующая статья


Миоцитокины: иммуномодулирующие и метаболические эффекты

Е.И. Сас 1, В.Б. Гриневич 2, Ю.А. Кравчук 2, В.В. Макиенко2

Читать

Наверх
Translate »