Влияние трофических факторов на здоровье пациентов с сахарным диабетом

Женское здоровье и репродукция № 10 (34), 2018. Неврология: связь науки и практики

Филимонова Тамара Андреевна
— аспирант кафедры неврологии имени В.П. Первушина ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России. 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26. E—mail: 03tfh@mail.ru

Каракулов Артем Олегович
— врач отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница № 4». 614107, г. Пермь, ул. Ким, 2. E-mail: artemii.karakulov@gmail.com

Каракулов Олег Геннадьевич
— заведующий отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница № 4». 614107, г. Пермь, ул. Ким, 2. E-mail: karakulovoleg@mail.ru

Ключевые слова:

Цель исследования: изучение количественного содержания васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациентов на поздней стадии диабетической полинейропатии.

Материалы и методы. Обследовано 68 пациентов с сахарным диабетом в возрасте 58,5 ± 14,8 лет. Среди обследованных 45 женщин (66,2%) и 23 мужчины (33,8%). Длительность заболевания сахарным диабетом в среднем составила 9,5 ± 5,7 лет. Группу сравнения составили 11 практически здоровых лиц, аналогичных по полу и возрасту основной группе. Проводились анкетирование согласно шкалам NSS, TSS, MNSI, неврологическое обследование по шкале NDS, электронейромиографическое исследование нижних конечностей (ЭНМГ), лабораторное определение гликированного гемоглобина, васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF-A) в сыворотке крови.

Результаты и обсуждение. У пациентов с клинически манифестировавшей диабетической полинейропатией (ДПН) среднее содержание сывороточного VEGF-A (46,4 ± 13,75 пг/мл) значимо превысило соответствующие показатели у пациентов без признаков ДПН (34,53 ± 15,37 пг/мл; p < 0,05) и пациентов с синдромом диабетической стопы (20,55 ± 7,11 пг/мл; р < 0,001). Были получены корреляционные зависимости содержания VEGF-А от длительности сахарного диабета и степени аксонального повреждения нервного волокна по данным ЭНМГ.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о важной роли эндотелиальной дисфункции в прогрессировании аксонопатии, что позволяет рассматривать усиление экспрессии сосудистого фактора роста как маркер развивающейся диабетической полинейропатии и его дефицит в сыворотке крови — как предиктор развития синдрома диабетической стопы.

Поздняя стадия диабетической полинейропатии (ДПН) в ассоциации с микро- и макроангиопатическими нарушениями сопряжена с высоким риском развития синдрома диабетической стопы (СДС) [1, 2]. Ампутации конечностей, связанные с СДС, являются наиболее частой причиной всех нетравматических ампутаций и обусловливают высокую инвалидизацию и смертность населения от инфекционных осложнений [3]. Поздняя верификация диагноза ведет к неизбежному прогрессированию заболевания, повышению риска развития СДС и присоединению необратимых макроангиопатических осложнений. Кроме того, многочисленными исследованиями доказано, что предложенные методы ведения больных с ДПН эффективны на ранних стадиях, но не замедляют развитие ДПН при поздней диагностике [4]. В настоящее время патогенез ДПН рассматривается с позиций сосудистых расстройств и нейротрофических нарушений, объединенных ключевым звеном – оксидативным стрессом, который модулирует как активацию биохимических патологических путей, связанных с непосредственным повреждением нервных клеток, так и эндотелиальную дисфункцию, гиперкоагуляционные и ишемические состояния [5]. Доказано, что особую роль в модуляции нейропластических процессов играют факторы роста — обширное семейство цитокинов, участвующих в долговременном выживании и дифференциации клеток [6]. Особого внимания заслуживает эндотелиальный фактор роста сосудов (vascular endothelial growth factor — VEGF), в эксперименте показавший возможность одновременного воздействия на сосудистый и метаболический компоненты, что делает его перспективным в изучении именно в рамках патогенеза ДПН [7, 8].

Цель исследования: изучить количественное содержание васкулоэндотелиального фактора роста в сыворотке крови пациентов на поздней стадии ДПН.

Было обследовано 68 пациентов с сахарным диабетом 1 (22%) и 2 типа (78%) в возрасте 58,5 ± 14,8 лет. Среди обследованных 45 женщин (66,2%) и 23 мужчины (33,8%). Длительность сахарного диабета в среднем составила 9,5 ± 5,7 лет. Группа сравнения состояла из 11 практически здоровых лиц, аналогичных по полу и возрасту основной группе.

Критерии включения в исследование: наличие сахарного диабета, подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения: сопутствующая онкопатология, беременность, недееспособность пациента.

Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню гликированного гемоглобина (HbA). Клиническое обследование включало оценку жалоб, анамнеза, болевого статуса с помощью визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), шкалы Pain Detect. Субъективная оценка выраженности полинейропатии проводилась согласно опросникам общего симптоматического счета (Total Symptom Score, TSS), неврологического симптоматического счета (Neurological Symptoms Score, NSS), Мичиганской шкалы скрининга нейропатии (MNSI). Неврологическое обследование осуществлялось согласно шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score, NDS) c количественной оценкой нарушений болевой, тактильной, вибрационной чувствительности, изменения сухожильных рефлексов. Наличие полинейропатии подтверждалось путем электронейромиографического исследования (ЭНМГ) нижних конечностей. Согласно стандартной методике, электрофизиологически изучались скорость распространения возбуждения по периферическим нервам, амплитуда М-ответа малоберцового и икроножного нервов на приборе «Viking Quest». Уровень VEGFА в сыворотке крови пациентов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов тест-систем (Cloud-Clone Corp). Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ Statistica V. 10. С целью выявления взаимосвязи различных факторов применяли коэффициент корреляции по Спирмену, критический уровень значимости при проверке статистических гипотез считался равным 0,05. Для сравнения независимых выборок непараметрических данных использовался критерий Манна — Уитни.

Углеводный обмен был декомпенсирован у 48 человек (69,76%). Средний уровень гликированного гемоглобина составлял 11,57 ± 6,25%. Согласно проведенному клинико-нейрофизиологическому обследованию, все пациенты с ДПН были разделены на три группы: в 1-ю вошли 12 пациентов без электрофизиологических признаков ДПН, 2-ю группу составили 46 человек с умеренным преимущественно аксональным повреждением нервных волокон, 3-я группа была представлена 10 пациентами с тяжелыми проявлениями ДПН в виде СДС. В трех случаях среди пациентов 3-й группы ранее были выполнены ампутации пальцев нижних конечностей.

Средние показатели шкал-опросников MNSI, TSS, NSS в группе пациентов без ЭНМГ-признаков полинейропатии равнялись 1,24 ± 1,03, 2,72 ± 2,18 и 2,06 ± 1,17 соответственно, что значимо отличалось от соответствующих показателей пациентов с умеренной (5,79 ± 2,57, 6,72 ± 3,14 и 5,87 ± 2,44) и тяжелой степенью нейропатии (6,55 ± 2,17, 7,01 ± 2,81 и 6,24 ± 1,94 соответственно). Показатели объективной оценки неврологического статуса, согласно шкале NDS, значимо отличались среди пациентов 1-й (5,6 ± 3,95 баллов) и 2-й групп (10,8 ± 4,21), однако средние значения 3-й группы статистически не отличались от группы пациентов с умеренной полинейропатией (14,82 ± 2,6, р = 0,116). Несмотря на наличие болевой симптоматики среди пациентов 1-й группы не было обнаружено признаков нейропатической боли (ВАШ 5,3 ± 2,77, Pain Detect 8,45 ± 3,24). В группе пациентов с умеренной нейропатией клиническая симптоматика была представлена нейропатическим болевым синдромом различной степени выраженности (7,5 ± 2,35 по ВАШ, по шкале PainDetect 22,84 ± 4,86 баллов). В группе пациентов с СДС превалировала безболевая форма нейропатии (средние значения составили 3,15 ± 2,56 баллов по ВАШ и 10,7 ± 3,87 баллов по шкале PainDetect).

Как было обозначено ранее, у пациентов 1-й группы ЭНМГ-показатели не выходили за пределы нормальных значений. У всех исследуемых 2-й группы электрофизиологические показатели (С-ответ, М-ответ, СРВ) аксонально-демиелинизирующего поражения периферических нервных волокон соответствовали преимущественно умеренной степени полинейропатии, составив в среднем 2,89 ± 1,48 мВ, 2,04 ± 1,82 мВ, 46,21 ± 7,24 м/с соответственно. В группе пациентов с СДС данные показатели равнялись 1,25 ± 1,47 мВ, 1,12 ± 1,75 мВ, 32,7 ± 5,14 м/с, что соответствует тяжелому демиелинизирующему процессу.

Сывороточный уровень VEGF-A у пациентов 1-й группы составил в среднем 34,53 ± 15,37 пг/мл, что значительно меньше (p < 0,001) среднего соответствующего показателя пациентов 2-й группы (46,4 ± 13,75 пг/мл, p < 0,05). Среднее количество сывороточного VEGF-A у пациентов с СДС составило 20,55 ± 7,11 пг/мл, что значимо меньше соответствующего показателя в 1-й и 2-й основных группах (p < 0,05), но не отличается статистически от среднего значения группы контроля (21,06 ± 4,74 пг/мл, р = 0,01).

При проведении корреляционного анализа выявлена прямая зависимость между сывороточным содержанием VEGF-A и длительностью заболевания сахарным диабетом (R = 0,392, R = 0,246 соответственно, p < 0,05).

Степень аксонального повреждения, представленная снижением амплитуды М-ответа малоберцового нерва, показала обратную зависимость от содержания VEGF-А (R = -0,241, p < 0,05). Прочих корреляционных зависимостей не выявлено.

Заключение

При комплексном обследовании пациентов с сахарным диабетом у 83% были выявлены признаки сенсомоторной полинейропатии различной степени выраженности аксонально-демиелинизирующего процесса, среди 17% обследованных не было обнаружено признаков диабетической полинейропатии (ДПН). В 15% случаев полинейропатия была ассоциирована с синдромом диабетической стопы (СДС).

Выраженность полинейропатии коррелирует с количественным содержанием васкулоэндотелиального фактора роста и его рецептора и зависит от длительности сахарного диабета. При этом на ранней стадии полинейропатии отмечается тенденция к увеличению содержания VEGF-А в сыворотке крови, которое достигает максимума в стадии развернутой клинической симптоматики, что может отражать проявление компенсаторных процессов, направленных на улучшение васкуляризации поврежденных нервных волокон. Поздняя стадия ДПН, представленная СДС, характеризуется истощением сывороточного уровня VEGF-А, что коррелирует со степенью аксонального повреждения нервного волокна. Полученные данные свидетельствуют о важной роли эндотелиальной дисфункции в прогрессировании аксонопатии, что позволяет рассматривать усиление экспрессии VEGF-А как маркер развития ДПН и его дефицит в сыворотке крови — как предиктор развития СДС.

Полученные данные полезны не только для решения диагностических проблем, но также могут использоваться в разработке инновационных подходов к лечению заболевания и восстановлению утраченных сенсомоторных функций на основе использования факторов роста, что улучшит качество жизни и социальную адаптацию больных сахарным диабетом.

1. Brownrigg J.R., Davey J., Holt P.J., Davis W.A., Thompson M.M., Ray K.K., Hinchliffe R.J. The association of ulceration of the foot with cardiovascular and all-cause mortality in patients with diabetes: a metaanalysis. Diabetologia. 2012; 55(11): 2906–12. 
2. Translating Research Into Action for Diabetes (TRIAD) study: a multicenter study of diabetes in managed care. Diabetes Care. 2002; 25: 386–9. 
3. Javed S., Alam U., Malik R.A. Treating Diabetic Neuropathy: Present Strategies and Emerging Solutions. The Review of Diabetic Studies: RDS. 2015; 12(1–2): 63–83. 
4. Chammas N.K., Hill R.L.R., Edmonds M.E. Increased Mortality in Diabetic Foot Ulcer Patients: The Significance of Ulcer Type. Journal of Diabetes Research. 2016; 2016: 2879809. doi: 10.1155/2016/2879809
5. Albers J.W., Pop-Busui R. Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Emerging Treatments, and Subtypes. Current neurology and neuroscience reports. 2014; 14(8): 473. doi:10.1007/s11910-014-0473-5.
6. Feldman E.L., Bennett D.L.H., Nave K.-A., Jensen T.S. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron. 2017; 93(6): 1296–313. 
7. Vempati P., Popel A.S., Mac Gabhann F. Extracellular regulation of VEGF: isoforms, proteolysis, and vascular patterning. Cytokine & growth factor reviews. 2014; 25(1): 1–19. doi:10.1016/j.cytogfr.2013.11.002.
8. Choi S.H., Ruggiero D., Sorice R., et al. Six novel loci associated with circulating VEGF levels identified by a meta-analysis of genome-wide association studies. PLoS Genetics. 2016; 12(2): e1005874. doi: 10.1371/journal.pgen.

Филимонова Т.А., Каракулов О.Г., Каракулов А.О. Влияние трофических факторов на здоровье пациентов с сахарным диабетом // Вестник терапевта. 2018. № 10 (34).

Предыдущая статья


Патогенез ушиба головного мозга и роль гуморального серотонина

Среди травм головного мозга различают первичное и вторичное повреждение, в том числе процессы воспал...

Читать

Следующая статья


Чувствительность и специфичность современных методов диагностики нестабильной атеросклеротической бляшки в сонных артериях

Исследования последних лет позволили уточнить основные механизмы атерогенеза и вплотную подойти к вы...

Читать

Наверх