Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения диффузного токсического зоба

Цель обзора: осветить современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения диффузного токсического зоба (ДТЗ).

Основные положения. ДТЗ — аутоиммунное заболевание, в основе которого лежит врожденный дефект в иммунной системе. В результате происходит синтез стимулирующих антител, направленных к рецепторам ТТГ. Постепенно формируется зоб, и развивается тиреотоксикоз. Основным методом лечения больных ДТЗ является консервативная терапия с использованием антитиреоидных препаратов в течение 12–18 месяцев. Однако, по данным международных и российских исследований, частота рецидива тиреотоксикоза после прекращения терапии составляет от 30% до 70%. Надежных критериев ремиссии заболевания в настоящее время нет. Раннее выявление группы риска рецидива ДТЗ крайне актуально, так как сохранение длительного тиреотоксикоза приводит к развитию тиреотоксической кардиомиопатии и формированию жизнеугрожающих нарушений ритма (фибрилляции предсердий), сердечной недостаточности, остеопорозу, что ухудшает прогноз в отношении трудоспособности и продолжительности жизни больных.

Заключение. В последние годы меняется клиническое течение ДТЗ и возрастает количество больных с отсутствием ремиссии заболевания. Частота рецидива тиреотоксикоза после медикаментозного лечения колеблется от 35% до 80%. В связи с этим важно прогнозировать ремиссию ДТЗ уже на момент постановки диагноза. Предложенная модель прогноза ремиссии ДТЗ обладает высокими чувствительностью и специфичностью и может быть использована в рутинной клинической практике для выбора персонифицированного подхода к лечению каждого пациента

Ключевые слова: диффузный токсический зоб, инфильтративная офтальмопатия, ремиссия диффузного токсического зоба

Дора С.В., Михеева Ю.С., Азизова К.В., Волкова А.Р. Современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения диффузного токсического зоба // Вестник терапевта. 2021. № 2 (49). URL: httpss://therapyedu.su/statyi/sovremennye-aspekty-patogeneza-diagnostiki-i-lechenija-diffuznogo-toksicheskogo-zoba/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Modern aspects of the pathogenesis, diagnosis and treatment of diffuse toxic goiter

S.V. Dora, Yu.S. Mikheeva, K.V. Azizova, A.R. Volkova

First Pavlov St. Petersburg State Medical University; Russia, St. Petersburg

 

Objective of the Review: to highlight the modern aspects of the pathogenesis, diagnosis and treatment of diffuse toxic goiter (DTG).

Key points. DTG is an autoimmune disease based on a congenital defect in the immune system. The result is the synthesis of stimulating antibodies directed to the TSH receptors. Gradually, a goiter forms and thyrotoxicosis develops. The main method of treating patients with DTG is conservative therapy using antithyroid drugs for 12–18 months. However, according to data from both international studies and those conducted in the Russian Federation, the percentage of recurrence of thyrotoxicosis after discontinuation of therapy ranges from 30 to 70% of cases. Reliable criteria for remission of the disease have not yet been developed. Early identification of the risk group for recurrent DTG is extremely important, since the persistence of long-term thyrotoxicosis leads to the development of thyrotoxic cardiomyopathy, and the formation of life-threatening rhythm disturbances (atrial fibrillation), heart failure, osteoporosis, which worsens the prognosis regarding the work capacity and life expectancy of patients.

Conclusion. In recent years, the clinical course of diffuse toxic goiter has changed and the number of patients with no remission of the disease is increasing. The frequency of recurrence of thyrotoxicosis after drug treatment ranges from 35% to 80%. In this regard, it is important to predict the remission of diffuse toxic goiter already at the time of diagnosis. The proposed model for the prognosis of diffuse toxic goiter remission has high sensitivity and specificity and can be used in routine clinical practice to choose a personalized approach to the treatment of each patient.

Keywords: diffuse toxic goiter, remission of diffuse toxic goiter, infiltrative ophthalmopathy

С.В. Дора, Ю.С. Михеева, К.В. Азизова, А.Р. Волкова

ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург

Диффузный токсический зоб (ДТЗ) является аутоиммунным заболеванием, в основе которого лежит врожденный дефект в иммунной системе, в супрессорной защите [1][1]. В результате происходит синтез стимулирующих антител, направленных к рецепторам ТТГ.

Частота новых случаев ДТЗ варьирует от 30 до 200 на 100 тыс. населения в год [2]. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост числа новых случаев ДТЗ и резко снижается вероятность ремиссии заболевания. Спектр тиреоидной патологии и характер течения заболеваний в определенной степени зависят от уровня потребления йода в регионе.

Основным методом лечения больных ДТЗ является консервативная терапия с использованием антитиреоидных препаратов в течение 12–18 месяцев. Однако, по данным зарубежных и отечественных авторов, рецидив тиреотоксикоза после прекращения терапии выявляется в 30–70% случаев.

Надежных критериев ремиссии заболевания в настоящее время нет. В случае отсутствия ремиссии ДТЗ рассматривается вопрос о выполнении оперативного вмешательства или радиойодтерапии. Так как после субтотальной струмэктомии в 30–70% случаев возникают рецидивы тиреотоксикоза, в последние годы в РФ все чаще стали выполнять экстирпацию щитовидной железы (ЩЖ), в соответствии с принятыми в 2014 г. в Российской Федерации клиническими рекомендациями[2]. Однако в этих случаях пациенты вынуждены в дальнейшем пожизненно получать заместительную терапию тиреоидными гормонами.

На фоне повышения выработки антител к рецептору ТТГ тиреоцитов у больных постепенно формируется зоб и вследствие хронической гиперсекреции тиреоидных гормонов развивается тиреотоксикоз [1][3]. Заболевание впервые описали Роберт Джеймс Грейвс в 1835 г. в Дублине (Ирландия) и в 1840 г. — немецкий врач Карл Адольф фон Базедов в Мерзебурге (Германия) [3, 4]. Теперь болезнь Мерзебургской триады (зоб, экзофтальм, сердцебиение) названа их именами.

Патогенез симптомов тиреотоксикоза связан с разобщением окислительного фосфорилирования в митохондриях, в связи с чем снижается накопление энергии в виде АТФ с одновременным усилением образования тепла в тканях. Кроме того, развивается гиперсимпатикотония, обусловленная увеличением экспрессии β-рецепторов в миокарде, мышцах, жировой ткани в условиях тиреотоксикоза.

Клинические симптомы тиреотоксикоза характеризуются повышением ЧСС, систолического АД и сократительной способности миокарда в сочетании с увеличением потребности миокарда в кислороде. На фоне тиреотоксической кардиомиопатии могут развиться нарушения сердечного ритма (экстрасистолия, фибрилляция предсердий), а при длительном течении тиреотоксикоза — дилатация полостей с признаками сердечной недостаточности.

У пациентов с ДТЗ теплый и влажный кожный покров, может выявляться гиперпигментация, хотя у некоторых больных наблюдается витилиго. Характерны эмоциональная лабильность, раздражительность, плаксивость, тремор рук, век, чувство внутренней дрожи, нарушение сна. Как правило, снижается масса тела даже на фоне усиленного аппетита. В редких случаях развивается проксимальная тиреотоксическая миопатия (мышечная слабость вплоть до периодического паралича).

Инфильтративная офтальмопатия у пациентов с ДТЗ характеризуется чувством песка в глазах, слезотечением, светобоязнью, чувством распирания в орбитах, экзофтальмом, периорбитальным отеком, инъекцией склер. В тяжелых случаях возникают диплопия, изъязвление роговицы, отек соска зрительного нерва.

Известно, что на характер течения ДТЗ могут оказывать влияние различные факторы, к которым прежде всего относятся генетические особенности пациента, уровень йодообеспеченности региона проживания, а также дефицит селена и стрессовые факторы.

ДТЗ имеет доказанную аутоиммунную природу и хорошо изученную генетическую основу. При этом установлено, что ДТЗ не является моногенным заболеванием. По данным разных авторов, генетический дефект в иммунной системе, опосредующий развитие ДТЗ, тесно связан с системой HLA – HLA B8, DR3, DR4, DQA1 × 0501, CTLA4 [5].

Другой важнейший фактор, влияющий на функциональную активность ЩЖ, — уровень йодообеспечения региона. Так, в исследовании, проведенном австралийскими учеными [6], установлено, что на фоне проведения йодной профилактики распространенность ДТЗ увеличилась с 5% до 25,8%, при этом развитие тиреотоксикоза вследствие автономных узлов, напротив, уменьшилось с 12,5% до 3,9% [6].

На кафедре терапии факультетской с курсом эндокринологии и кардиологии с клиникой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России проведен ретроспективный анализ 715 историй болезни пациентов с ДТЗ, диагноз у которых был верифицирован в период с 1970 по 2014 г. Установлено, что на фоне консервативного лечения количество ремиссий заболевания с 1980 до 2014 г. постепенно снижалось: до 1990 г. оно составило 24,9%, тогда как за период с 2011 до 2014 г. ремиссия была установлена у 5,8% больных ДТЗ.

Отдельно проанализирована группа пациентов с рецидивом заболевания. Среди заболевших до 1990 г. рецидив тиреотоксикоза развился через 207,0 ± 35,2 месяца, тогда как в группе наблюдения 2011–2014 гг. — через 6,75 ± 1,21 месяца [7].

Таким образом, проведенное исследование показало, что за 41 год произошло существенное изменение характера течения ДТЗ. Возможно, это обусловлено изменением уровня йодообеспечения Санкт-Петербурга.

По результатам обследования школьников в 1999 г. медиана йодурии составила 105 мкг/л, что соответствовало пограничному уровню йодообеспечения региона. На фоне активных мероприятий по массовой йодопрофилактике населения медиана йодурии в 2010 г. составила 148 мкг/л, что свидетельствовало о достаточном потреблении йода популяцией города [8]. Повышение потребления йода в Санкт-Петербурге могло способствовать уменьшению числа ремиссий ДТЗ, в связи с чем оптимизация лечебной тактики у таких больных представляется актуальной и требует дальнейшего изучения.

Важным фактором, играющим роль в индуцировании и особенностях течения ДТЗ, является хроническая стрессовая ситуация [9]. Как известно, стресс сопровождается усиленной секрецией кортизола, а глюкокортикоиды подавляют активность супрессорных Т-лимфоцитов [9]. В результате аутореактивные лимфоциты освобождаются от супрессорного влияния и могут в полной мере проявлять свою активность. Так, по данным работы, проведенной в Югославии во время военных действий 1994–1996 гг., несмотря на стабильный уровень йодообеспечения, встречаемость ДТЗ возросла с 60 до 160 на 100 тыс. населения [10].

В настоящее время существует три основных метода лечения ДТЗ: лекарственная терапия, лечение радиоактивным йодом и хирургическое вмешательство [1][4]. Выбор метода зависит как от внешних факторов (страны проживания, уровня йодообеспечения, предпочтений эндокринологов и хирургов), так и от особенностей каждого пациента (возраста, течения болезни, объема ЩЖ и тяжести тиреотоксикоза). Лечение, при котором можно за короткий промежуток времени достичь состояния эутиреоза при отсутствии риска осложнений, можно назвать успешным. Однако ни один вышеописанный метод не обладает в полной мере этими свойствами.

Во многих странах основным методом лечения больных ДТЗ считается консервативная терапия с длительным использованием (в течение 12–18 месяцев) антитиреоидных препаратов, которые блокируют синтез тиреоидных гормонов. В настоящее время основной группой препаратов, применяющихся для лечения гипертиреоза при ДТЗ, являются тионамиды. Механизм их действия заключается в подавлении активности ключевого фермента гормоногенеза в ЩЖ — тиреоидной пероксидазы. В результате блокируется синтез тиреоидных гормонов, и проявления тиреотоксикоза постепенно купируются.

Возможно, тионамиды обладают рядом иммунокорректирующих свойств. В частности, предполагается, что они влияют на активность и количество некоторых субпопуляций лимфоцитов, снижают иммуногенность тиреоглобулина за счет уменьшения его йодирования, а также продукцию простагландинов Е2, ИЛ-1, ИЛ-6 и белков теплового шока тироцитами [11]. После антитиреоидной терапии в течение 12–18 месяцев оценивают вероятность ремиссии ДТЗ. Надежных прогностических критериев наступления ремиссии ДТЗ в настоящее время нет, поэтому, как правило, используется совокупность нескольких предикторов развития тиреотоксикоза.

В 2010 г. X.G. Vos и соавт. предложили шкалу оценки вероятности ремиссии ДТЗ GRATE (Graves Recurrent Events After Therapy), которая учитывала возраст пациента на момент дебюта заболевания, тяжесть гипертиреоза, сывороточный уровень свободного T4, уровень антител к рецептору ТТГ и объем ЩЖ. Клиническая апробация шкалы GREAT представлена в исследовании Swiss Group, вероятность рецидива тиреотоксикоза в группе больных высокого риска составила 68% [12].

Вторая шкала СSS (Clinical Severity Score) разработана группой профессора E. Masiello. Она включает три компонента Мерзебургской триады: зоб, гипертиреоз и наличие инфильтративной офтальмопатии. В исследовании профессора E. Masiello на большой группе больных ДТЗ изучены чувствительность и специфичность модели CSS. Показано, что в период последующего наблюдения риск рецидива тиреотоксикоза в группе больных с низкой его вероятностью был равен 36%, а если исходный риск рецидива тиреотоксикоза был умеренным или высоким, в последующем он увеличивался до 50% и 59% соответственно [13].

На базе эндокринного отделения ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 1990 по 2018 г. обследованы 198 больных ДТЗ. На основании оценки клинико-лабораторных и анамнестических данных были выделены шесть значимых переменных, которые влияли на прогноз ремиссии ДТЗ: исходный объем ЩЖ, наличие офтальмопатии, возраст начала заболевания, соотношение сывороточных уровней свободных Т3 и Т4, исходный уровень антител к рецептору ТТГ, табакокурение. Эти данные включены в модель вероятности достижения ремиссии ДТЗ. По результатам дискриминантного анализа получено пороговое значение дискриминантной функции D:

D = 0,03 × исходный объем ЩЖ + 1,12 × офтальмопатия + 0,04 × возраст начала заболевания (годы) + 1,14 × соотношение св.Т3/св.Т4 + 0,04 × антитела к рецептору ТТГ (исходно) + 0,33 × курение,

где наличие офтальмопатии — 1, отсутствие — 0; наличие курения — 1, отсутствие — 0.

В математической формуле значение D менее 3,26 обозначало более высокую вероятность ремиссии. Напротив, при значении D ≥ 3,26 вероятность ремиссии была низкой. В проспективной части этого исследования было показано, что расчетная модель оценки вероятности ремиссии ДТЗ (pro GRAVES-model) обладает высокими чувствительностью (86%) и специфичностью (84%) [14].

Терапия радиоактивным йодом является относительно простым, неинвазивным, эффективным и, вероятно, наиболее экономичным методом лечения ДТЗ. Данная методика широко используется в США и странах Западной Европы. Главные ее достоинства — невысокий риск рецидива заболевания и редко встречающиеся осложнения. Однако к проведению данного лечения ДТЗ имеются и противопоказания, такие как инфильтративная офтальмопатия, беременность или планирование беременности, а также большой объем ЩЖ [15].

Одним из наиболее эффективных методов лечения ДТЗ считается хирургический. В 2014 г. в России были изданы федеральные клинические рекомендации по лечению ДТЗ, в которых указано, что оптимальным объемом оперативного вмешательства является тиреоидэктомия. Но после тиреоидэктомии у всех больных развивается гипотиреоз с необходимостью пожизненной заместительной гормональной терапии. Кроме того, после данной операции могут развиться и другие осложнения или нежелательные явления: транзиторная гипокальциемия, патологическое увеличение массы тела, нарушения психического статуса с проявлениями тревоги и длительной депрессии. В связи с этим во всем мире на протяжении многих лет изучают и разрабатывают критерии прогноза результатов хирургического лечения ДТЗ при применении органосохраняющих операций.

Ряд авторов предлагает дифференцированный подход к тактике хирургического лечения ДТЗ, когда объем операции выбирается индивидуально с учетом выраженности тиреотоксикоза. Разрабатываются также методики предельно субтотальных резекций ЩЖ, которые имеют преимущества перед вмешательствами иного объема [16].

В настоящее время продолжают активно изучаться различные морфологические изменения в ЩЖ, лежащие в основе развития ДТЗ: пролиферация и апоптоз тиреоцитов, ангиогенез. Ядерный белок Ki-67 широко используется в качестве маркера пролиферации, в том числе и тиреоцитов [17]. Увеличение количества тиреоцитов при ДТЗ может быть связано не только с повышенной пролиферацией, но и с замедлением апоптоза клеток тиреоидного эпителия [18].

Имеются работы, в которых показано, что при ДТЗ повышается экспрессия антиапоптических молекул, таких как Bcl-2, и снижается экспрессия апоптического белка Fas, что может способствовать подавлению апоптоза и усилению пролиферации тиреоцитов.

Требует дальнейшего изучения роль сосудистых факторов роста в патогенезе ДТЗ. Так, весьма ограничено число исследований влияния факторов роста на послеоперационные исходы, практически отсутствуют данные длительных проспективных исследований морфологических и иммуногистохимических показателей у больных ДТЗ. В связи с этим изучение роли этих факторов в послеоперационном прогнозе у пациентов с ДТЗ представляется весьма актуальным.

В ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова завершено исследование с участием 189 пациентов с ДТЗ, диагностированным в период с 1970 по 2010 г., которые в связи с отсутствием ремиссии заболевания на фоне предшествующего консервативного лечения были прооперированы [19, 20]. Для иммуногистохимического исследования у отобранных 24 больных ДТЗ использованы архивные послеоперационные парафиновые блоки ЩЖ.

У пациентов с рецидивом тиреотоксикоза после операции выявлена значимо (р = 0,001) более выраженная экспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 (3,13 ± 0,29%), чем у больных, у которых после операции развился гипотиреоз (1,24 ± 0,29%) или сохранялся эутиреоз (1,36 ± 0,25%). На рисунке 1 представлена ядерная экспрессии белка Bcl-2 в ЩЖ пациентов с ДТЗ, страдающих послеоперационным тиреотоксикозом (см. рис. 1А) и гипотиреозом (см. рис. 1В).

Рис. 1. Ядерная экспрессия белка Bcl-2 в щитовидной железе пациентов, страдающих послеоперационным тиреотоксикозом (А) и гипотиреозом (В)

Анализ маркера пролиферации Ki-67 показал, что его экспрессия была значимо выше у больных с послеоперационным тиреотоксикозом (2,04 ± 0,4%), чем в группах гипотиреоза (0,31 ± 0,11%; р = 0,000) и эутиреоза (0,07 ± 0,06% ; р = 0,001).

На рисунке 2 представлена ядерная экспрессии белка Ki-67 в ЩЖ пациентов ДТЗ, страдающих послеоперационным тиреотоксикозом (см. рис. 2А) и гипотиреозом (см. рис. 2В).

Рис. 2. Ядерная экспрессия белка Ki-67 в щитовидной железе пациентов, страдающих послеоперационным тиреотоксикозом (А) и гипотиреозом (В)

Заключение

В последние годы меняется клиническое течение диффузного токсического зоба (ДТЗ) и возрастает количество больных с отсутствием ремиссии заболевания. Частота рецидива тиреотоксикоза после медикаментозного лечения колеблется от 35% до 80%. В связи с этим важно прогнозировать ремиссию ДТЗ уже на момент постановки диагноза.

Предложенная модель прогноза ремиссии ДТЗ обладает высокими чувствительностью и специфичностью и может быть использована в рутинной клинической практике для выбора персонифицированного подхода к лечению каждого пациента

[1] Клинические рекомендации по диагностике и лечению тиреотоксикоза с диффузным зобом (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса — Базедова), узловым/многоузловым зобом. М.; 2014. 25 с. URL: httpss://www.endocrincentr.ru/sites/default/files/specialists/science/clinic-recomendations/rec_dtz_2014.pdf (дата обращения — 01.12.2021).

[2] Там же.

[3] Там же.

[4] Там же.

1. Браверман Л.И., ред. Болезни щитовидной железы. М.; 2000. 432 с.
2. Пашенцева А.В., Вербовой А.Ф. Диффузный токсический зоб. Клиническая медицина. 2017; 95(9): 780–8. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-9-780-788
3. Фадеев В.В. Болезнь Грейвса. Русский медицинский журнал. 2002; 27: 1262.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.; 2008. 432 с.
5. Vejrazkova D., Vcelak J., Vaclavikova E. et al. Genetic predictors of the development and recurrence of Graves' disease. Physiol. Res. 2018; 67(suppl.3): S431–9. DOI: 10.33549/physiolres.934018
6. Riccabona G., Ladurner D., Steiner E. Changes in thyroid surgery during iodine prophylaxis of endemic goiter. World J. Surg. 1983; 2(7): 195–200. DOI: 10.1007/BF01656141
7. Дора С.В., Волкова А.Р., Пейкришвили Н.Э. и др. Современные представления о патогенезе и особенностях клинического течения диффузного токсического зоба. Ученые записки СПбГМУ им. И. П. Павлова. 2014; 3: 18–21.
8. Дора С.В., Красильникова Е.И., Волкова А.Р. и др. Результаты эпидемиологического исследования по оценке йодного обеспечения Санкт-Петербурга. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2011; 7(3): 37–41.
9. Bagnasco M., Bossert I., Pesce G. Stress and autoimmune thyroid diseases. Neuroimmunomodulation. 2006; 13(5–6): 309–17. DOI: 10.1159/000104859
10. Paunkovic N., Paunkovic J., Pavlovic O. et al. The significant increase in incidence of Graves' disease in eastern Serbia during the civil war in the former Yugoslavia (1992 to 1995). Thoroid. 1998; 1(8): 37–41. DOI: 10.1089/thy.1998.8.37
11. Петунина Н.А. Консервативное лечение диффузного токсического зоба: возможности, проблемы, пути решения. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2009; 3: 14–20.
12. Vos X.G., Endert E., Zwinderman A.H. et al. Predicting the risk of recurrence before the start of antithyroid drug therapy in patients with Graves’ hyperthyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016; 101(4): 1381–9. DOI: 10.1210/jc.2015-3644
13. Masiello E., Veronesi G., Gallo D. et al. Antithyroid drug treatment for Graves' disease: baseline predictive models of relapse after treatment for a patient-tailored management. J. Endocrinol. Invest. 2018; 41(12): 1425–32. DOI: 10.1007/s40618-018-0918-9
14. 14. Волкова А.Р., Дора С.В., Алламова Г.Г. и др. Прогностическая модель вероятности ремиссии заболевания у больных диффузным токсическим зобом. Доктор.Ру. 2020; 19(2): 40–4. DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-2-40-44
15. Ma C., Xie J., Wang H. et al. Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves' disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 2: CD010094. DOI: 10.1002/14651858.CD010094.pub2
16. Hoffmann R. Thyroidectomy in Graves' disease: subtotal, near total or total? Orbit. 2009; 28(4): 241–4. DOI: 10.1080/01676830903104595
17. Кандрор В.И., Крайнова И.В., Крюкова И.В. и др. К механизмам пролиферации и гибели тиреоцитов при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы. Вестник РАМН. 2006; 9(10): 56–60.
18. Варга О.А., Рябков В.А. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение. Экология человека. 2006; 7: 28–32.
19. Дора С.В., Рыбакова М.Г., Алексеев Д.А. и др. Апоптоз и пролиферация тиреоцитов как предикторы послеоперационных исходов у пациентов, прооперированных по поводу диффузного токсического зоба. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017; 58(2): 86–91.
20. Дора С.В., Рыбакова М.Г., Алексеев Д.А. и др. Молекулярно-биологические маркеры пролиферации, апоптоза и ангиогенеза при диффузном токсическом зобе. Архив патологии. 2017; 79(6): 3–7