Сахарный диабет и COVID-19. Современные подходы к проблеме

Цель обзора: обсудить особенности строения вируса SARS-CoV-2 и его взаимодействия с клетками человеческого организма, механизмы взаимосвязи между коронавирусной инфекцией и СД, осветить вопросы выбора терапии у пациентов СД с различными формами COVID-19.

Основные положения: инфекционная эпидемия COVID-19, начавшаяся в 2019 г., продолжает шествовать по миру, унося жизни миллионов людей. С другой стороны, уже многие годы наблюдается рост числа больных сахарным диабетом (СД), который также приобрёл характер эпидемии. В 2021 г., по данным Международной диабетической федерации, в мире насчитывалось 537 млн больных СД. Безусловно, столкновение этих болезней оказалось неминуемым. На основании накопленных знаний по предшествующим эпидемиям гриппа и уже имеющихся данных по эпидемии COVID-19 можно утверждать, что СД и ожирение являются предикторами более тяжёлого течения COVID и смерти. С другой стороны, SARS-CoV-2 может усугублять течение СД, воздействуя непосредственно на β-клетки поджелудочной железы, повреждая их, а также вызывая повреждение печени, усугубляя инсулинорезистентность.

Заключение: крайне важными в лечении COVID-19 остаются своевременный контроль и поддержание уровня гликемии в целевом диапазоне, определённом для каждого пациента СД. Тактику лечения и выбор сахароснижающей терапии определяет тяжесть заболевания. Обязательного пересмотра привычной противодиабетической терапии требуют пациенты с тяжёлым течением COVID-19, в большинстве случаев приоритетной становится инсулинотерапия.

Ключевые слова: COVID-19, ангиотензинпревращающий фермент 2, сахарный диабет

Бабенко А.Ю., Лаевская М.Ю. Сахарный диабет и COVID-19. Современные подходы к проблеме // Вестник терапевта. 2021. № 3 (50). URL: https://therapyedu.su/statyi/saharnyj-diabet-i-covid-19-sovremennye-podhody-k-probleme/(дата обращения: дд.мм.гггг).

Diabetes and COVID-19. Modern approaches to the problem

A.Yu. Babenko, M.Yu. Laevskaya

FSBI National Medical Research Center named after V.A. Almazov» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Russia, St. Petersburg

Objective of the Review: to discuss the structural features of the SARS-CoV-2 virus and its interaction with the cells of the human body, the mechanisms of the relationship between coronavirus infection and diabetes. In addition, the article highlights the issues of choosing therapy in patients with diabetes with various forms of COVID-19.

Key Points. The infectious epidemic of COVID-19, which began in 2019, continues to march around the world, claiming the lives of millions of people. On the other hand, for many years there has been an increase in the number of patients with diabetes mellitus (DM), which has also acquired the character of an epidemic. In 2021, according to the International Diabetes Federation, there were 537 million people with diabetes in the world. Of course, the collision of these diseases was inevitable. Based on the accumulated knowledge of previous influenza epidemics and the data already available on the COVID-19 epidemic, it can be argued that diabetes and obesity are predictors of more severe COVID and death. On the other hand, SARS-CoV-2 can exacerbate the course of DM by directly affecting pancreatic β-cells, damaging them, and also causing liver damage, exacerbating insulin resistance.

Conclusion. In the treatment of COVID-19, timely control and maintenance of glycemic levels in the target range, determined for each DM patient, remain extremely important. The tactics of treatment and the choice of hypoglycemic therapy determine the severity of the disease. Patients with severe COVID-19 require a mandatory review of their usual antidiabetic therapy, in most cases insulin therapy becomes a priority.

Keywords: COVID-19, diabetes mellitus, angiotensin-converting enzyme 2

А.Ю. Бабенко, М.Ю. Лаевская

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия, г. Санкт-Петербург

Инфекционная эпидемия COVID-19, вызванная коронавирусом, приводящим к развитию тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), начала своё губительное шествие в декабре 2019 г. в г. Ухань (Китай) и молниеносно распространилась практически на все страны мира. С этого времени число заболевших растёт. По данным ВОЗ на конец января 2022 г., в мире зарегистрировано более 332 млн случаев инфицирования COVID-19 и более 5 млн случаев смерти.

Тяжесть этой эпидемии в определённой степени обусловлена и широким распространением таких заболеваний, как сахарный диабет (СД), ожирение, наличие которых усугубляет течение инфекции [1].

Эпидемии гриппа 1957 и 1960 гг., пандемия вируса гриппа A (H1N1) в 2009 г. показали, что ожирение и СД связаны с повышенным риском тяжёлого течения заболевания и более высокой смертностью, даже при отсутствии других хронических состояний, которые могут оказать негативное влияние на прогноз больных гриппом [2, 3]. Данные за первые месяцы 2020 г. показали, что наиболее распространёнными сопутствующими заболеваниями у людей с COVID-19 являются сахарный диабет, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания и гипертония [3].

В условиях текущей пандемии накоплены значительные данные, свидетельствующие, с одной стороны, о связи ожирения и СД с более тяжёлым течением COVID-19 и наступлением летального исхода [4–6], а с другой стороны, о том, что COVID-19 ассоциирован с развитием или усугублением гипергликемии, особенно у пожилых людей с СД 2-го типа (СД2) [7].

F. Rubino и соавт. первыми выдвинули гипотезу о возможном диабетогенном влиянии COVID-19, отметив, что его эффекты на уровень гликемии у больных СД2 выходят за рамки общепризнанной реакции на стресс, вызванной острым заболеванием [8]. Далее было показано, что в реализации этого процесса важную роль играют наличие метаболического синдрома, активация системной и островковой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), окислительно-восстановительного стресса, воспаления, островкового фиброза, отложений амилоида наряду с дисфункцией и апоптозом β-клеток [9]. Фактически, в развитии диабета при COVID-19 имеются те же стадии, что при развитии «классического» СД2: активация системной и локальной (в островках поджелудочной железы) РААС; окислительно-восстановительный стресс островков; воспаление (как системное, так и локальное в островках поджелудочной железы); развитие амилоидоза островков; фиброз островков и дисфункция β-клеток и/или их недостаточность из-за их программируемой гибели (апоптоза) и уменьшения плотности капилляров, что сопровождается гипоксией и оксидативным стрессом. Однако сроки развития указанных нарушений резко ускоряются под воздействием COVID-19 [9].

Причина этого, в частности, состоит в некоторых особенностях строения вируса и его взаимодействия с клетками человеческого организма. Коронавирус SARS-CoV-2 относится к РНК-3-содержащим вирусам, имеет оболочку, в структуре которой находятся несколько элементов (гликопротеинов), обеспечивающих структурную целостность вириона и его проникновение в клетку-мишень. Вирус использует специальный поверхностный гликопротеин, названный «шипом», чтобы соединиться с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (AПФ2) и войти в клетку [8, 10].

АПФ2 как элемент РААС был идентифицирован в начале XXI в. [11]. Хорошо изучен его гомолог — ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который обеспечивает превращение ангиотензина-1 в ангиотензин-2. Ангиотензин-2 — профиброгенный, вазоконстрикторный, провоспалительный пептид, который связывает и активирует рецептор ангиотензина-1. АПФ удаляет дипептид из C-терминального конца декапептида ангиотензина-1, образуя октапептид ангиотензин-2 (рисунок). АПФ2 проявил себя как отрицательный регулятор активности РААС, так как, расщепляя остаток ангиотензина-2 в другом месте, производит ангиотензин 1-7 — гептапептид, обладающий мощным сосудорасширяющим, противовоспалительным и антиоксидантным эффектом. Он также может расщеплять ангиотензин-1, производя ангиотензин 1-9, обладающий аналогичными свойствами [12].

Рисунок. Роль блокаторов РААС в экспансии вирусов (адаприр. из[10])

Полагают, что недостаточность АПФ2 играет важную роль как в развитии СД, так и в прогрессии его почечных и сердечных осложнений [13].

АПФ2 и изменение его экспрессии играет важную роль в механизмах взаимодействия СД и COVID-19. Крайне важным является тот факт, что вирус, связываясь с АПФ2, вызывает его даун-регуляцию, что может обьяснять тяжёлое поражение лёгких при СД и сердечно-сосудистых заболеваниях — эти пациенты исходно имеют низкую экспрессию АПФ2 вследствие СД2, и дальнейшее её уменьшение под воздействием вируса приводит к тяжёлому дефициту ангиотензинов 1-7 и 1-9 и выраженному доминированию эффектов ангиотензина-2 в лёгочной ткани, что и детерминирует тяжёлое поражение лёгких [14].

Лёгкие оказываются наиболее уязвимым органом-мишенью, прежде всего за счёт обширной площади своей поверхности, что делает их очень восприимчивыми к вдыхаемым вирусам. Высокая экспрессия рецептора AПФ2 также была обнаружена во многих внелёгочных тканях: поджелудочной железе, сердце, почках, эндотелии, кишечнике и др. [15].

Взаимодействие между COVID-19 и СД может иметь двунаправленный характер. Как было отмечено выше, SARS-CoV-2 проникает в клетки человека через АПФ2 [16]. АПФ2 широко экспрессируется в печени и поджелудочной железе, а его дефицит играет роль в развитии инсулинорезистентности и нарушении секреции инсулина. После эндоцитоза вирусного комплекса экспрессия АПФ2 снижается [17], что приводит к двум типам нарушений. Во-первых, попадание SARS-CoV-2 в островковые клетки поджелудочной железы может непосредственно усугубить повреждение β-клеток [18]. Во-вторых, подавление АПФ2 после проникновения вируса может привести к продукции ангиотензина-2 без противодействия, что ухудшает секрецию инсулина [19].

Дальнейшие исследования показали, что, кроме АПФ2, в качестве «входных ворот» для проникновения в клетку SARS-CoV-2 может использовать и другие трансмембранные белки: трансмембранную сериновую протеазу и дипептидилпептидазу-4 (ДПП-4). Они также активно экспрессируются β-клетками поджелудочной железы при COVID-19 [20], что ассоциировано с вирусной инфильтрацией островков поджелудочной железы и развитием их некроза. Таким образом, инфицирование поджелудочной железы SARS-CoV-2 является триггером для разрушения и гибели панкреатических β-клеток.

Ещё одним важным триггером данной инфекции, видимо, является глюкозорегуляторный белок 78. Было показано, что белок шипа SARS-CoV-2 взаимодействует с поверхностью клеток с участием глюкозорегуляторного белка 78, который является обязательным «партнёром» шипа SARS-CoV-2 и АПФ2 в процессе проникновения в клетку. Этот белок способствует закреплению вируса и его накоплению в АПФ2-экспрессирующих клетках [21]. Наиболее высокая и субстратзависимая экспрессия этого белка — в жировой ткани, причём в большей степени в висцеральной. Помимо нарастания с увеличением индекса массы тела, его экспрессия также увеличивается при старении и под воздействием гиперинсулинемии [21]. Системность эффектов этого белка объясняется наличием растворимой формы. Эти факты с высокой степенью достоверности объясняют наиболее тяжёлое течение COVID-19 при ожирении, СД2 и у пожилых людей.

Изложенные выше данные позволяют предполагать, что инфекция может вызвать развитие СД или, как минимум, тяжёлой стресс-гипергликемии [18, 22].

Тот факт, что инфекция SARS-CoV-1 вызывает гипергликемию у людей без ранее существовавшего СД, уже зарегистрирован некоторыми исследователями. Было показано, что гипергликемия сохраняется в течение 3 лет после выздоровления от ОРВИ, что указывает на преходящее повреждение β-клеток [18]. Сегодня появляется всё больше сообщений о выявлении СД у пациентов, перенёсших COVID-19, однако точные механизмы впервые возникшего СД пока не известны. Вполне вероятно, что в таких случаях могут выявляться нарушения углеводного обмена различного генеза, включая манифестацию ранее не диагностированного СД, стрессовую гипергликемию, гипергликемию, вызванную назначением глюкокортикостероидов на фоне прямого или косвенного воздействия вируса SARS-CoV-2 на β-клетки.  Сегодня данные о последствиях воздействия SARS-CoV-2 продолжают накапливаться, но в ближайшем будущем долгосрочные последствия этой инфекции, безусловно, будут оценены. Группой ведущих мировых экспертов по диабету запущен международный клинический регистр CoviDiab, задачей которого является определение формы и течения впервые возникшего СД у лиц с COVID-19, изучение его патогенеза, лечения и исходов [23].

Между тем выраженное ингибирование АПФ2 является не единственной причиной более тяжёлого течения COVID-19 у больных СД. Существует несколько дополнительных механизмов, объясняющих увеличение частоты и тяжести инфекции COVID-19 у этой категории пациентов.

У людей с различными формами СД уже имеются нарушения как гуморального, так и клеточного иммунитета, которые способствуют повышенному риску инфицирования и более тяжёлому течению инфекции. Плохой гликемический контроль нарушает иммунный ответ на вирусную инфекцию в лёгких [24]. Кроме того, для пациентов с СД2 характерно наличие ожирения, которое вносит самостоятельный вклад в риск развития тяжёлых форм COVID-19.

Так, пациенты с ожирением имеют более высокие концентрации в крови лептина — провоспалительного адипокина и более низкие концентрации адипонектина — противовоспалительного адипокина. Эта неблагоприятная гормональная среда также приводит к нарушению регуляции иммунного ответа [25]. Наличие ожирения у пациентов с СД2 может увеличить риск тромбоэмболических осложнений. Развитие диссеминированного внутрисосудистого свёртывания крови и высокая частота венозных тромбоэмболий сопровождают тяжёлые формы COVID-19 с более высокой частотой у пациентов с индексом массы тела более 35 кг/м². Ожирение также самостоятельно ухудшает респираторную функцию, уменьшая объём форсированного выдоха и жизненную ёмкость лёгких [5].

Ещё один механизм, который может играть существенную роль в развитии тяжёлых форм коронавирусной инфекции при СД2 с ожирением, ассоциирован с изменением активности ДПП-4, который представляет собой трансмембранный гликопротеин II типа, экспрессируемый во многих тканях, включая иммуноциты. ДПП-4 участвует в деградации множества гормонов и пептидов, её функции многообразны и изучены не в полном объёме. Установлено, что ДПП-4 играет важную роль в метаболизме глюкозы и инсулина, обеспечивая быстрое расщепление инкретинов — глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида, модулирующих секрецию инсулина в ответ на приём пищи. При висцеральном ожирении, неизменно сопутствующем СД2, экспрессия ДПП-4 повышена в висцеральной жировой ткани и прямо коррелирует с воспалением и инсулинорезистентностью. Это указывает на то, что повышение активности ДПП-4 может приводить к снижению секреции инсулина и нарушению метаболизма жировой ткани [26].

Кроме того, ДПП-4 была идентифицирована как функциональный рецептор для S-белка hCOV-EMC коронавируса. При связывании с ДПП-4 hCOV-EMC также вмешивается в регуляцию иммунного ответа. В исследованиях in vitro продемонстрировано, что антитела, направленные к ДПП-4, ингибируют инфицирование hCOV-EMC бронхиальных эпителиальных клеток и Huh-7 клеток [27, 28]. Однако разные коронавирусы могут использовать разные структуры для проникновения в клетку. Коронавирусы можно условно поделить на SARS-коронавирусы, к которым относится и вирус, вызвавший текущую пандемию, — SARS-COV-2, и MERS-коронавирусы. При этом SARS-коронавирусы используют для проникновения в клетку АПФ2, а MERS-коронавирусы — ДПП-4. В связи с этим при инфицировании MERS-коронавирусом ингибирование ДПП-4, вероятно, уменьшает проникновение вирусов в клетки, но в отношении SARS-коронавирусов это не доказано [29].

Особое внимание следует уделять больным СД1 с уровнем гликированного гемоглобина выше целевых значений из-за высокого риска метаболической декомпенсации. Диабетический кетоацидоз (ДКА) возникает в результате дефицита инсулина и усиления контррегуляторных реакций, которые способствуют выработке кетонов. Фактически, любая тяжело протекающая инфекция значительно увеличивает риск развития острых осложнений диабета [30].

Взаимодействия между SARS-CoV-2 и РААС могут обеспечить ещё один механизм в патофизиологии ДКА у лиц с СД. Описанная выше даун-регуляция АПФ2 под воздействием как SARS-CoV-2, так и гипергликемии может способствовать острому ухудшению функции β-клеток поджелудочной железы и усугублять течение ДКА.

Учитывая высокий риск развития тяжёлых форм и смерти при СД, важно уделять большое внимание профилактике заболевания COVID-19 у пациентов с СД. С этой целью в эпидемически неблагоприятный период больным рекомендуется избегать плановых визитов в лечебные учреждения, традиционные консультации специалистов, в частности эндокринолога, при наличии технической возможности должны быть заменены на телемедицинские консультации, телемониторинг, или на консультации по телефону и скайпу [31]. Пациенты должны особое внимание уделять поддержанию эугликемии, достаточной гидратации и контролю массы тела. Полезен приём витаминов С (стандартные дозы при ОРВИ). Дефицит витамина D ухудшает иммунный ответ, а режим самоизоляции усугубляет данный дефицит. Крайне важным, являются контроль и своевременное возмещение его дефицита или недостатка в соответствии с текущими рекомендациями [32]. Дефицит цинка распространён у пожилых людей и ассоциирован с более тяжёлым течением и высокой летальностью вирусных пневмоний.  Prasad et al. продемонстрировали, что добавление пожилым пациентам 45 мг/сут элементарного цинка в виде глюконата, через 12 месяцев привело к значительному снижению заболеваемости всеми инфекциями, в частности респираторными  [33].

Тактика ведения пациентов с СД и COVID-19 определяется тем, в какой форме протекает заболевание. В случае лёгкого течения пациенту следует увеличить частоту контроля гликемии до ежедневного через каждые 4–6 ч. Пациентам с высоким риском развития ДКА (СД1, СД2 при уровне С-пептида ˂0,25 нмоль/л или длительно получающие высокие дозы инсулина) при повышении уровня гликемии выше 13 ммоль/л следует проводить регулярный контроль кетонурии или кетонемии. Необходимо обеспечить достаточную гидратацию — потребление не менее 2,5–3,0 л воды в день (при отсутствии противопоказаний), при гипертермии принимать парацетамол. Поскольку не установлен целевой уровень гликемии для больных COVID-19, следует использовать стандартные целевые уровни гликемии для пациентов СД с учётом возраста и коморбидной патологии. Для пациентов с лёгким течением COVID-19 рекомендуется строгая цель контроля гликемии (глюкоза плазмы натощак 4,4–6,1 ммоль/л, 2-часовая постпрандиальная глюкоза плазмы 6,1–7,8 ммоль/л). Следует избегать не только гипергликемии, но и избыточного снижения уровня глюкозы, особенно < 3,9 ммоль/л, из-за риска гипогликемии [34]. Пациенты с СД1, получающие терапию с использованием систем непрерывного введения инсулина и непрерывного мониторинга гликемии, должны быть проинформированы о том, что некоторые постоянные датчики контроля глюкозы («Dexcom G5», «Medtronic Enlite» и «Guardian») подвергаются воздействию ацетаминофена (парацетамола), и в период его приёма они должны использовать только тест-полоски [31].

Если контроль гликемии в целевом диапазоне, то следует продолжить приём антидиабетических препаратов в прежнем объёме, при развитии гипергликемии — обсудить вопрос об усилении терапии с лечащим врачом. Выбор препаратов для усиления терапии достаточно сложен у пациента с СД2 и COVID-19. До последнего времени считалось, что следует избегать использования препаратов, которые могут вызвать дегидратацию и/или развитие эугликемического ДКА [35] (глифлозины) или гипогликемию (глибенкламид, другие препараты сульфонилмочевины). Однако недавно было завершено исследование (DARE-19), продемонстрировавшее безопасность использования дапаглифлозина даже при среднетяжёлом течении COVID-19 с сердечно-сосудистыми заболеваниями как с СД2, так и без него [36]. В это исследование не включались пациенты в критическом состоянии и находящиеся на механической вентиляции в связи со значительным увеличением риска развития ДКА в ургентных состояниях.

Сегодня FDA рекомендует прерывать терапию глифлозинами при тяжёлом течении инфекции, однако рекомендацию отказываться от терапии глифлозинами при лёгком течении COVID-19 можно считать устаревшей. Также сегодня должны быть пересмотрены рекомендации по отмене метформина у пациентов с СД2 и COVID-19. В основе этих рекомендаций — опасение развития лактатацидоза. Отмена метформина предусмотрена при среднетяжёлом и тяжёлом течении коронавирусной инфекции, при лёгком течении и амбулаторном ведении препарат отменяют. Однако известно, что риск развития лактатацидоза у пациентов, получающих метформин, очень низкий и составляет 4,3 случая на 100 тыс. пациентов в год [37]. Эти случаи приходятся в основном на пациентов, злоупотребляющих алкоголем, с тяжёлым нарушением функции печени или почек. Кроме того, опубликованные к настоящему времени метаанализы однозначно показали, что терапия метформином снижает риск тяжёлого течения COVID-19 [38]. Лечение метформином на момент госпитализации было значительно связано с уменьшением смертности у женщин с СД2 (отношение риска 0,785; 95% ДИ 0,650–0,951) [38]. Метаанализ 17 исследований, опубликованных в 2019–2021 гг., включивший 20 719 пациентов, госпитализированных с COVID-19 и СД, из которых 8660 принимали метформин, продемонстрировал снижение тяжести заболевания, оценённой по частоте развития ОРДС, сердечной недостаточности, острого повреждения почек, потребности в ИВЛ — на 19%, а смертности — на 36% [39].

Поэтому у пациентов с лёгким течением коронавирусной инфекции отмена метформина с большей вероятностью приведёт к развитию выраженной гипергликемии и повышению риска утяжеления течения заболевания, чем к развитию лактатацидоза, и не должна рекомендоваться. Между тем при развитии тяжёлых форм коронавирусной инфекции с выраженной дыхательной недостаточностью риск развития лактатацидоза становится существенным, и таких пациентов следует переводить на инсулинотерапию. Терапия глитазонами ассоциирована с увеличением экспрессии АПФ2 и усилением задержки жидкости [40]. Значение увеличения экспрессии АПФ2 (соотношение польза/риск) сейчас активно дискутируется. Известно, что лечение ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина-2, которое получают многие больные СД1 и СД2, может увеличить экспрессию АПФ2 и, соответственно, ускорить проникновение вируса в клетки. Однако, поскольку SARS-CoV-2 может снижать экспрессию АПФ2 и увеличивать активность ангиотензина-2, использование ингибиторов AПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина 2 может защитить от тяжёлого повреждения лёгких после инфекции[1]. Однако описанный для тиазолидиндионов риск развития сердечной недостаточности в совокупности с высокой частотой развития сердечной недостаточности при тяжёлых формах COVID-19 делает терапию этой группой препаратов достаточно рискованной. Таким образом, при необходимости усиления терапии наиболее безопасным является усиление терапии иДПП4 или «мягкими» препаратами сульфонилмочевины (гликлазид, гликвидон). Терапия иДПП-4 с учётом вышеописанной роли ДПП-4 в развитии коронавирусной инфекции требует отдельного обсуждения. Данные метаанализа, оценившие влияние иДПП-4 на течение респираторных инфекций, продемонстрировали нейтральный эффект [41], а результаты экспериментальных исследований не исключают возможность снижения риска заражения. Кроме того, в последние годы активно обсуждается возможность безопасного использования данной группы препаратов даже у достаточно тяжёлых пациентов [42].

Ещё одной группой препаратов с вероятно позитивными эффектами на течение COVID-19 являются ингибиторы α-гликозидаз. Эти препараты привлекли к себе внимание ещё в период эпидемии лихорадки Денге, вызванной сходным по структуре с COVID-19 вирусом (DENV-1). Эти вирусы, как и SARS-CoV-2, имеют в структуре оболочки гликопротеины prM и E. α-Глюкозидаза 1 — фермент, играющий решающую роль в вирусном созревании, инициируя формирование олигосахаридов гликопротеинов вирусных оболочек (prM и E). Ингибиторы α-гликозидаз ингибировали активность DENV-1, вмешиваясь в конфигурацию структурных белков prM и E, которые обеспечивают решающий шаг секреции вириона [43]. Однако эти препараты, продемонстрировав значительное снижение вирусной нагрузки в эксперименте на животных, оказали достаточно слабый эффект у людей. Это может быть обусловлено локальным действием данных препаратов в желудочно-кишечном тракте.

У пациентов со сниженным аппетитом может потребоваться снижение дозировки антидиабетических препаратов, а при развитии симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота, диарея) — перевод с таблетированных препаратов на инсулин.

Пациентам со среднетяжёлым и тяжёлым течением показана госпитализация в специализированные стационары, адаптированные для лечения COVID-19.

При развитии ДКА и/или гиперосмолярного состояния ведение пациентов СД осуществляется в соответствии с общепринятыми стандартами лечения данных состояний [44].

Пациенты, у которых в период острого течения COVID-19 развилась стресс-гипергликемия, должны интенсивно лечиться в период госпитализации с поддержанием уровня гликемии в диапазоне 6,1–7,8 ммоль/л, а в дальнейшем, после выписки, осуществлять периодический контроль уровня гликемии в связи с высоким риском развития СД.

Обучение пациентов с подробным обсуждением важности продолжения всей назначенной терапии, включая блокаторы РААС, статины, отказ от курения, поддержание целевого контроля гликемии и артериального давления, снижение веса является неотъемлемой частью ведения пациентов с СД, необходимой для снижения рисков, ассоциированных с COVID-19.

[1] de Simone G. Position statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers. httpss://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-angDate:2020 (дата обращения: 15.04.2020).

1. Yang L., Chan K.P., Lee R.S. et al. Obesity and influenza associated mortality: evidence from an elderly cohort in Hong Kong. Prev. Med. 2013; 56(2): 118–23. DOI: 10.1016/j.ypmed.2012.11.017
2. Morgan O.W., Bramley A., Fowlkes A. et al. Morbid obesity as a risk factor for hospitalization and death due to 2009 pandemic influenza A (H1N1) disease. PLoS One. 2010; 15; 5(3): e9694. DOI: 10.1371/journal.pone.0009694
3. Yang J., Zheng Y., Gou X. et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int. J. Infect. Dis. 2020; 94: 91–5. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.03
4. Petrilli C.M., Jones S.A., Yang J. et al. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study. BMJ. 2020; 369: m1966. DOI: 10.1136/bmj.m1966
5. Simonnet A., Chetboun M., Poissy J. et al. High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation. Obesity (Silver Spring). 2020. 28(7): 1195–9. DOI: 10.1002/oby.22831
6. Lighter J., Phillips M., Hochman S. et al. Obesity in patients younger than 60 years is a risk factor for COVID-19 hospital admission. Clin. Infect. Dis. 2020; 71(15): 896–7. DOI: 10.1093/cid/ciaa415
7. Xue T., Li Q., Zhang Q. et al. Blood glucose levels in elderly subjects with type 2 diabetes during COVID-19 outbreak: a retrospective study in a single center. medRxiv. 2020. DOI: 10.1101/2020.03.31.20048579
8. Rubino F., Amiel S.A., Zimmet P. et al. New-Onset Diabetes in COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020, 383(8):789–90. DOI: 10.1056/NEJMc2018688
9. Hayden M.R. An immediate and long-term complication of COVID-19 may be type 2 diabetes mellitus: the central role of β-cell dysfunction, apoptosis and exploration of possible mechanisms. Cells. 2020; 9(11): 2475. DOI: 10.3390/cells9112475
10. Zhang H., Penninger J.M., Li Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intens. Care Med. 2020; 46(4): 586–90. DOI: 10.1007/s00134-020-05985-9
11. Turner A.J., Hooper N.M. The angiotensin-converting enzyme gene family: genomics and pharmacology. Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23(4): 177–83. DOI: 10.1016/s0165-6147(00)01994-5
12. Batlle D., Soler M.J., Ye M. ACE2 and Diabetes: ACE of ACEs? Diabetes. 2010; 59(12): 2994–96. DOI: 10.2337/db10-1205
13. Reich H.N., Oudit G.Y., Penninger J.M. et al. Decreased glomerular and tubular expression of ACE2 in patients with type 2 diabetes and kidney disease. Kidney Int. 2008; 74(12):1610–6. DOI: 10.1038/ki.2008.497
14. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020; 181(2): 271–80. DOI: 10.1016/j.cell.2020.02.052
15. Wan Y., Shang J., Graham R. et al. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J. Virol. 2020; 94(7): 127–20. DOI: 10.1128/JVI.00127-20
16. Bornstein S.R., Dalan R., Hopkins D. et al. Endocrine and metabolic link to coronavirus infection. Nat. Rev. Endocrinol. 2020; 16(6): 297–8. DOI: 10.1038/s41574-020-0353-9
17. Vaduganathan M., Vardeny O., Michel T. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors in patients with COVID-19. N. Engl. J. Med. 2020; 382(17): 1653–9. DOI: 10.1056/NEJMsr2005760
18. Yang J.K., Lin S.S., Ji X.J., Guo L.M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol. 2010; 47: 193–9. DOI: 10.1007/s00592-009-0109-4
19. Carlsson P.O., Berne C., Jansson L. Angiotensin II and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats. Diabetologia. 1998; 41(2): 127–133. DOI: 10.1007/s001250050880
20. Steenblock C., Richter S., Berger I. et al. Beta-cells from patients with COVID-19 and from isolated human islets exhibit ACE2, DPP4, and TMPRSS2 expression, viral infiltration and necroptotic cell death. Research Square. DOI: 10.21203/rs.3.rs-88524/v1
21. Shin and al. Adipose tissue and COVID-19. Diabetes. published online October 22, 2021.
22. Roca-Ho H., Riera M., Palau V. et al. Characterization of ACE and ACE2 expression within different organs of the NOD mouse. Int. J. Mol. Sci. 2017. 18(3): 563. DOI: 10.3390/ijms18030563
23. Rubino F., Amiel S.A., Zimmet P. et al. New-onset diabetes in COVID-19. N Engl. J. Med. 2020; 383(8): 789–90. DOI: 10.1056/NEJMc2018688
24. Richard C., Wadowski M., Goruk S. et al. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune dysfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2017; 5(1): e000379. DOI: 10.1136/bmjdrc-2016-000379
25. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol. 2011; 11(2): 85–97. DOI: 10.1038/nri2921
26. Iacobellis G. COVID-19 and diabetes: can DPP4 inhibition play a role? Diabetes Res. Clin. Pract. 2020; 162: 108–25. DOI: 10.1016/j.diabres.2020.108125
27. Raj V.S., Mou H., Smits S.L. et al. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013; 14; 495(7440): 251–4. DOI: 10.1038/nature12005
28. Canton J., Fehr А.R., Fernandez-Delgado R. et al. MERS-CoV 4b protein interferes with the NF-κB-dependent innate immune response during infection. PLoS Pathog. 2018; 14(1): e1006838. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006838
29. Letko M., Marzi A., Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat. Microbiol. 2020; 5(4): 562–9. DOI: 10.1038/s41564-020-0688-y
30. Guo W., Li M., Dong Y., Zhou H., Zhang Z., Tian C. et al. Diabetes is a risk factor for the progression and prognosis of COVID-19. Diabetes Metab. Res. Rev. 2020: e3319. DOI: 10.1002/dmrr.3319
31. Ma W.X., Ran X.W. The management of blood glucose should be emphasized in the treatment of COVID-19. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020; 51(2): 146–50. DOI: 10.12182/20200360606
32. Grant W.B., Lahore H., McDonnell S.L. et al. Evidence that vitamin D supplementation could reduce risk of influenza and COVID-19 infections and deaths. Nutrients. 2020; 12(4): 988. DOI: 10.3390/nu12040988
33. Barnett J.B., Hamer D.H., Meydani S.N. Low zinc status: a new risk factor for pneumonia in the elderly? Nutr. Rev. 2010; 68(1): 30–7. DOI: 10.1111/j.1753-4887.2009.00253.x
34. Gupta R., Ghosh A., Singh A.K., Misra A. Clinical considerations for patients with diabetes in times of COVID-19 epidemic. Diabetes Metab. Syndr. 2020; 14(3): 211–2. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.03.002
35. Amott C., Li Q., Kang A. et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition for the prevention of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. J. Am. Heart Assoc. 2020; 9(3): e014198. DOI: 10.1161/JAHA.119.014908
36. Kosiborod M.N., Esterline R., Furtado R.H.M. et al. Dapagliflozin in patients with cardiometabolic risk factors hospitalised with COVID-19 (DARE-19): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(9): 586–94. DOI: 10.1016/S2213-8587(21)00180-7
37. Strugaru A.M., Botnariu G., Agoroaei L. et al. Metformin induced lactic acidosis — particularities and course. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2013; 117(4): 1035–42.
38. Bramante C.T., Ingraham N.E., Murray T.A. et al. Metformin and risk of mortality in patients hospitalised with COVID-19: a retrospective cohort analysis. Lancet Healthy Longev. 2021; 2(1): e34–41. DOI: 10.1016/S2666-7568(20)30033-7

39     Yang W., Sun X., Zhang J., Zhang K. The effect of metformin on mortality and severity in COVID-19 patients with diabetes mellitus. Diabetes Res. Clin. Pract. 2021; 178: 108977. DOI: 10.1016/j.diabres.2021.108977

40     Fang L., Karakiulakis G., Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir. Med. 2020; 8(4): e21. DOI: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8

41. Yang W., Cai X., Han X., Ji L. DPP-4 inhibitors and risk of infections: a meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Metab. Res. Rev. 2016; 32(4): 391–404. DOI: 10.1002/dmrr.2723
42. Pasquel F.J., Fayfman M., Umpierrez G.E. Debate on insulin vs non-insulin use in the hospital setting-is it time to revise the guidelines for the management of inpatient diabetes? Curr. Diab. Rep. 2019; 19(9): 65. DOI: 10.1007/s11892-019-1184-8
43. Botta L., Rivara M., Zuliani V., Radi M. Drug repurposing approaches to fight Dengue virus infection and related diseases. Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2018; 23(6): 997–1019. DOI: 10.2741/4630
44. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 9-й выпуск (дополненный) / под ред. И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова. Сахарный диабет. 2019; 22(S1). DOI: 10.14341/DM221S1