Психобиотики: научные перспективы и клиническая практика

Цель обзора: провести анализ имеющихся данных по влиянию микробиоты кишечника на когнитивные функции.

Основные положения: ось «мозг-кишка», опосредованная кишечным микробиомом, может способствовать развитию таких психических заболеваний, как депрессия, шизофрения, аутизм. Также появляющиеся данные свидетельствуют о роли кишечного микробиома в этиопатогенезе деменции.

Заключение. Использование препаратов, восстанавливающих количественный и качественный состав микробиоты кишечника (пробиотики и пребиотики), может вызывать положительные реакции у лиц с психопатологическими изменениями.

Ключевые слова: аутизм, микробиота, пребиотики, пробиотики, психобиотики

Сас Е.И., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Коржева М.Д. Психобиотики: научные перспективы и клиническая практика // Вестник терапевта. 2022. № 1 (52). URL: https://therapyedu.su/statyi/psihobiotiki-nauchnye-perspektivy-i-klinicheskaja-praktika/(дата обращения: дд.мм.гггг)

Psychobiotics: Scientific Perspectives and Clinical Practice

Sas E.I.¹, Grinevich V.B.², Kravchuk Iu.A.², Korzheva M.D.²

 

¹St Petersburg University

²S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg

 

Abstract:

Objective of the Review. To provide an analysis of the available data on the impact of the gut microbiota on cognitive functions.

Key Points. The brain-gut axis, mediated by the gut microbiome, may contribute to the development of neuropsychiatric diseases such as depression, schizophrenia, autism. Emerging evidence also suggests a role for the gut microbiome in the etiopathogenesis of dementia.

Conclusion. It is natural that the use of drugs that restore the quantitative and qualitative composition of the intestinal microbiota (probiotics and prebiotics) can cause positive reactions in individuals with psychopathological changes.

Keywords: microbiota, psychobiotics, probiotics, prebiotics, autism

Е.И. Сас¹, В.Б. Гриневич ², Ю.А. Кравчук², М.Д. Коржева² 

¹ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург

²ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, г. Санкт-Петербург

Микробиом кишечника поражает своей многочисленностью и сложностью. По разным оценкам, в кишечнике человека в среднем содержится 10¹⁴ микробов, большинство из которых находится в толстой кишке [1], демонстрируя огромный метаболический потенциал, который несут комменсальные бактерии для организма человека [2]. Кроме того, микроорганизмы кишечника человека впечатляюще разнообразны. Большинство из них являются строгими анаэробами, и более 80% этих микробов невозможно культивировать в стандартных лабораторных условиях [3]. Следовательно, использование новых, некультуральных методов, таких как бактериальное секвенирование рибосомальной РНК 16S и методы ДНК-исследований, пролили свет на удивительное разнообразие микробов [3]. Предполагается, что возможное количество видов бактерий, присутствующих в кишечнике человека, составляет от 500 до 1000 [4]; однако недавний анализ показал, что кишечная микробиота человека может включать более 35 000 видов бактерий [5]. Такая огромная и разнообразная популяция микробов требует строго порядка и организации. Тесная кооперация микроорганизмов, как правило, имеет следствием формирование консорциума — архитектурно оформленного микробного сообщества, в котором складываются прочные пространственные связи [6]. В толстой кишке проксимальный, средний и дистальный сегменты толстой кишки физиологически различны с различными бактериальными взаимодействиями. Также имеются данные, свидетельствующие о пространственной организации микробиоты [7]. Таким образом, кишечник человека и огромное количество его микробов не представляют собой простой резервуар, заполненный множеством плавающих бактерий; скорее это высокоорганизованная, разнообразная экосистема со сложными взаимодействиями и многоуровневым контролем.

Все больше данных указывает на то, что кишечная микробиота оказывает широкий спектр воздействий на физиологию и развитие хозяина за пределами желудочно-кишечного тракта, включая модуляцию развития мозга. Однако механизмы, опосредующие взаимодействия между микробиотой и развивающимся мозгом, до сих пор плохо изучены. Рецепторы распознавания образов врожденной иммунной системы, которые распознают микробные продукты, такие как пептидогликаны, стали потенциальными ключевыми регуляторами взаимодействия кишечного микробиома с мозгом. Молекулы, чувствительные к пептидогликанам, экспрессируются в плаценте и головном мозге в определенные временные окна развития. Более того, пептидогликаны повсеместно присутствуют в кровотоке и могут преодолевать гематоэнцефалический барьер [8]. Однако необходимо признать, что в настоящий период мы находимся только в начале пути изучения этих взаимоотношений. Сейчас выделяется как минимум три основных пути воздействия микробиоты на мозг: нервный, нейроэндокринный и иммунный (Рис.).

 

Рис. Ось микробиота-кишка-мозг: основные регуляторные пути. Адаптировано Gut-Brain Psychology: Rethinking Psychology From the Microbiota–Gut–Brain Axis Front. Integr. Neurosci., September 2018 https://doi.org/10.3389/fnint.2018.00033

 

На фундаментальном уровне ось «кишечник-мозг» представляет собой двунаправленный коммуникационный путь, состоящий из центральной, энтеральной и вегетативной нервной систем и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН). Ось «микробиота-кишечник-мозг» включает кишечные микроорганизмы, в том числе бактерии, вирусы, грибы и археи, а также их метаболиты и побочные продукты как факторы этой двунаправленной коммуникации. Блуждающий нерв, иммунная и нейроэндокринная системы, нейротрансмиттеры и метаболиты вместе с кишечной микробиотой в настоящее время являются ключевыми путями, представляющими интерес в исследованиях оси «микробиота-кишечник-мозг» [9].

Последнее время становится все больше доказательств решающей роли иммунной системы в передаче сигналов между кишечником и мозгом. Сегодня широко признано, что большинство неврологических состояний, включая расстройства аутистического спектра, эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и цереброваскулярные заболевания, имеют компоненты слабовыраженной системной воспалительной реакции [10]. Это слабовыраженное воспаление свидетельствует о нарушении иммунного ответа и дисбиотической микробиоте.

Ось «мозг-кишка» посредством модуляции функционального состояния и видового представительства кишечного микробиомома может способствовать или препятствовать развитию многих нейропсихиатрических заболеваний, включая депрессию, шизофрению, аутизм и тревожно-депрессивного состояния [11-14]. Появляющиеся данные также свидетельствуют о роли кишечного микробиома в этиопатогенезе деменции. Длительное или частое использование антибиотиков было связано с повышенным риском состояний, связанных с хроническим воспалением, включая ожирение, онкологические заболевания и неоплазию толстой кишки [15]. Изменения в кишечном микробиоме, также ассоциировалось с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [16, 17]. Несмотря на восстановление некоторых видов бактерий после завершения лечения антибиотиками, общие сдвиги в микробных таксономических сообществах кишечника и изменения в некоторых бактериальных генах сохраняются от нескольких месяцев до нескольких лет после воздействия лекарств [18].

Экспериментальные исследования показали, что прием антибиотиков вызывает изменения сначала в микробиоме кишечника, а в последующем и в поведенческих реакциях, а также вызывает нарушение пространственной памяти [19-20].

Использование антибиотиков в раннем возрасте связано с ухудшением когнитивных функций у детей, а у пациентов с болезнью Альцгеймера 12 месяцев лечения доксициклином и рифампицином по сравнению с плацебо приводили к достоверному снижению когнитивных функций [21-23].

Недавние исследования показывают, что гормоны кишечника могут участвовать в патофизиологических процессах, которые приводят к таким расстройствам, как тревога и депрессия, с указанием на то, что нарушения настроения и ожирение часто сосуществуют [24]. Ученые все больше внимания уделяют способности микробиоты модулировать гормоны кишечника и, таким образом, их способность регулировать настроение.

Все больше данных подтверждают концепцию двунаправленной связи между нейроэндокринной системой и кишечной микробиотой. Нарушения в обеих системах были связаны с такими расстройствами, как депрессия и синдром раздраженного кишечника [25]. Полученные данные также указывают на то, что микробиота кишечника может активировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось — одну из основных нейроэндокринных систем организма, которая контролирует реакцию на стресс и участвует, например, в регулировании настроения, эмоций и иммунной системы [20-21].

Растущее количество исследований предполагает, что ряд нейротрансмиттеров функционируют как гормоны и наоборот. Известно, например, что дофамин и серотонин обладают гормональными свойствами [23]. Хотя эти гормоноподобные нейротрансмиттеры вырабатываются не только в кишечнике, считается, что кишечная микробиота играет роль в их модуляции.

Закономерно, что использование препаратов восстанавливающий количественный и качественный состав микробиоты кишечника (пробиотики и пребиотики), могут вызывать положительные реакции у лиц с психопатологическими изменениями. Данные препараты получили название психобиотики [24]. Они обеспечивают анксиолитический и антидепрессивный эффекты, характеризующиеся положительными изменениями в эмоциональной, когнитивной, системной и нервной сферах. Определение «психобиотик» распространяется на любой экзогенный фактор, который оказывает положительное влияние на функции мозга опосредованно через кишечную микробиоту.

Исследования психобиотиков проводили на животных моделях в условиях индукции стресса и тестирования поведенческих реакций для оценки показателей мотивации, тревоги и депрессии. Исследования у людей имеют пока короткую историю. Тем не менее есть целый ряд работ, подтверждающий положительное действие про- и пребиотиков на состояние центральной нервной системы (ЦНС). Так, в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании добровольцы принимали смесь пробиотиков (L. helveticus и B. longum) или плацебо в течение 30 дней. Участники, принимавшие пробиотики, отметили значительное уменьшение общей продолжительности и глубины плохого настроения и состояния дистресса, что сопровождалось достоверным снижением уровня кортизола в суточных образцах мочи [25]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях, в которых изучали связь между приемом пробиотиков и настроением. Особый интерес представляет работа, выполненная на студентах-медиках. В течение 8 недель часть студентов получали смесь пробиотиков перед экзаменационной сессией, а часть плацебо [26]. Группа, получавшая пробиотики, характеризовалась более стабильными нейрофизиологическими показателями во время проведения экзаменационной сессии и после окончания, а также более низким уровнем кортизола в суточной моче, и достоверно более высоким уровнем серотонина в крови. Данная разница сохранялась еще в течение 2 недель после завершения сессии.

Подтверждение способности психобиотиков влиять на моделирование эмоций было получено в первом же исследовании, проведенном с целью изучения психофизиологических эффектов пребиотиков, в котором здоровые мужчины и женщины употребляли галактоолигосахариды (GOS) и фруктоолигосахариды (FOS) или плацебо [27]. У всех участников определяли уровень кортизола в крови в момент пробуждения. Чрезмерное повышение уровня кортизола при пробуждении рассматривают как биомаркер эмоциональных нарушений, в частности таких, как депрессия [28]. Исследование показало значительно меньшее повышение уровня кортизола утром у лиц, принимавших GOS, по сравнению с таковым у участников из двух других групп. Испытуемые из всех групп участвовали также в проведении психометрического теста («dot-probe task»), который позволяет оценить степень выраженности беспокойства или концентрации внимания к отрицательным стимулам, а также служит поведенческим маркером тревоги и депрессии. У лиц из группы принимавших GOS зарегистрирован существенно более низкий уровень беспокойства и, следовательно, редукции внимания и реактивности на негативные эмоции. Уменьшение степени выраженности беспокойства рассматривают как анксиолитический и антидепрессивный эффект [29].

Отдельно хотелось бы остановиться на одном из масштабных исследований влияния микробиоты на ЦНС. Общенациональное проспективное когортное исследование в США, которое началось в 1989 г. включало 116 430 женщин-медсестер в возрасте 25–42 лет [30]. Каждые два года участники проходили анкетирование с подробной информацией об образе жизни, лекарствах и факторах, связанных со здоровьем. Более подробно проводилась оценка использования антибиотиков в среднем возрасте.

В 2009 году участников исследования (средний возраст 54,7 года, стандартное отклонение 4,6) попросили сообщить об общей продолжительности использования антибиотиков за предшествующие 4 года. Участников попросили указать наиболее распространенную причину применения антибиотика со следующими категориями ответа: респираторная инфекция, инфекция мочевыводящих путей (ИМП), акне/розацеа, хронический бронхит, стоматологическая и другие причины.

В период с 2014 по 2018 год участники прошли нейропсихологическое компьютерное исследование. Исследование состояло из четырех заданий, представленных в следующем порядке: Обнаружение, измерение психомоторных функций и скорости обработки информации; Идентификация, измеряющая бдительность и визуальное внимание; Обучение, которое измеряло визуальное обучение и кратковременную память; и «One Back», что измеряло внимание и рабочую память [31, 32].

В когорте женщин, принимавших антибиотики, были выявлены более низкие показатели общего познания, обучения и рабочей памяти, а также достоверное снижение обнаружения (скорости психомоторных реакций) и внимания при когнитивной оценке, проведенной в среднем через 7 лет после приема антибиотиков. Эта взаимосвязь была связана с длительностью применения антибиотиков и сохранялась после поправки на многие потенциальные искажающие факторы. Также были обнаружены устойчивые ассоциации внутри групп, в соответствии с сопутствующими заболеваниями, возрастом и использованием антидепрессантов. Исследование еще интересно и тем, что, по словам его организаторов, «это первое крупное исследование длительного (или частого) использования антибиотиков и их воздействия на когнитивные функции».

Выводы

В настоящее время еще не даны ответы на множество возникших вопросов, количество которых увеличивается. Необходимо ли использовать термин «психобиотики»? Влияние на ЦНС характерно только для некоторых про- и пребиотиков, или этот эффект связан с эффективностью восстановления микробиоты? Необходимо определить, существуют ли определенные паттерны, характерные для конкретных когнитивных нарушений. Требует уточнения эффективность средств коррекции микробиома в плане их воздействия на когнитивные функции в зависимости от исходных показателей микробиоты. Тем не менее, полученные данные обеспечивают лучшее понимание потенциальных осложнений антибиотиков на протяжении всей жизни, а также настойчиво требуют дальнейшего изучения роли кишечного микробиома в воздействии на когнитивные функции человека.

1. Pauline D. Scanlan Microbial evolution and ecological opportunity in the gut environment. Royal Society 2019. Vol. 286 Issue 1915 P. 1471-2954 doi.org/10.1098/rspb.2019.1964.
2. Nishat Tasnim et al. Linking the Gut Microbial Ecosystem with the Environment: Does Gut Health Depend on Where We Live? Front. Microbiol. 2017 doi.org/10.3389/fmicb.2017.01935
3. Alexis Mosca et al. Gut Microbiota Diversity and Human Diseases: Should We Reintroduce Key Predators in Our Ecosystem? Front. Microbiol., 2016. doi.org/10.3389/fmicb.2016.00455.
4. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 12, 720–727 (2015). doi: 10.1038/nrgastro.2015.150
5. Huang, H. et al. Fine-mapping inflammatory bowel disease loci to single-variant resolution. Nature 547, 173–178 (2017). doi: 10.1038/nature22969.
6. Halfvarson, J. et al. Dynamics of the human gut microbiome in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2, 17004 (2017). doi: 10.1038/nmicrobiol.2017.4.
7. Yongshun Ma et al. Metagenome Analysis of Intestinal Bacteria in Healthy People, Patients With Inflammatory Bowel Disease and Colorectal Cancer. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. doi.org/10.3389/fcimb.2021.599734.
8. Giorgia Tosoni, MirkoConti, RochellysDiaz Heijtz Bacterial peptidoglycans as novel signaling molecules from microbiota to brain Current Opinion in Pharmacology. Vol. 48, 2019, P. 107-113. doi.org/10.1016/j.coph.2019.08.003
9. Dinan T.G., Stanton C., Cryan J.F. Psychobiotics: a novel class of psychotropic. Biol Psychiatry 2013; 74:720-6. DOI:10.1016/j.biopsych.2013.05.001
10. Cryan JF et al The microbiota–gut–brain axis. Physiol Rev. 2019. 99(4):1877–2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.
11. Morais LH, Schreiber HL, Mazmanian SK (2021) The gut microbiota–brain axis in behaviour and brain disorders. Nat Rev Microbiol 19(4):241–255. doi: 10.1038/s41579-020-00460-0.
12. Liang S, Wu X, Jin F (2018) Gut–brain psychology: rethinking psychology from the microbiota-gut–brain axis. Front Integr Neurosci 12:33. doi.org/10.3389/fnint.2018.00033
13. Cryan JF, O’Riordan KJ, Sandhu K, Peterson V, Dinan TG (2020) The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol 19(2):179–194. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30356-4.
14. Maiuolo J, et al (2021) The contribution of gut microbiota-brain axis in the development of brain disorders. Front Neurosci 15:616883. doi: 10.3389/fnins.2021.616883.
15. Wallace CJK, Milev R (2017) The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann Gen Psychiatry 16:14. doi: 10.1186/s12991-017-0138-2.
16. W. Tottey, et al. Colonic transit time is a driven force of the gut microbiota composition and metabolism: in vitro evidence J Neurogastroenterol Motil, 23 (2017), pp. 124-134. doi: 10.5056/jnm16042
17. P. Pedram, et al Food addiction: its prevalence and significant association with obesity in the general population PLoS One, 8 (2013), p. e74832. doi: 10.1371/journal.pone.0074832.
18. H.V. Lin, et al Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mechanisms PLoS One, 7 (2012), p. e35240. doi: 10.1371/journal.pone.0035240.
19. Fröhlich EE et al. Cognitive impairment by antibiotic-induced gut dysbiosis: Analysis of gut microbiota-brain communication. Brain Behav Immun 2016;56:140–55. pmid:26923630.
20. Wang RP-H, Ho Y-S, Leung WK, Goto T, Chang RC-C. Systemic inflammation linking chronic periodontitis to cognitive decline. Brain Behav Immun 2019;81:63–73. pmid:31279681.
21. Slykerman RF, Thompson J, Waldie KE, Murphy R, Wall C, Mitchell EA. Antibiotics in the first year of life and subsequent neurocognitive outcomes. Acta Paediatrica 2017;106:87–94.
22. Slykerman RF, Coomarasamy C, Wickens K, Thompson J, Stanley TV, Barthow C, et al. Exposure to antibiotics in the first 24 months of life and neurocognitive outcomes at 11 years of age. Psychopharmacology 2019;236:1573–82. pmid:31041458
23. Molloy DW, Standish TI, Zhou Q, Guyatt G, DARAD Study Group. A multicenter, blinded, randomized, factorial controlled trial of doxycycline and rifampin for treatment of Alzheimer’s disease: the DARAD trial. Int J Geriatr Psychiatry 2013;28:463–70. pmid:22718435
24. Burnet P.W., Cowen P.J. Psychobiotics highlight the pathways to happiness. Biol Psychiatry 2013; 74:708-9. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.08.002.
25. Messaoudi M., Lalonde R., Violle N., Javelot H., Desor D., Nejdi A., Bisson J.F. et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br J Nutr 2011; 105:755-64. DOI: 10.1017/S0007114510004319.
26. Kato-Kataoka A., Nishida K., Takada M., Kawai M., Kikuchi-Hayakawa H., Suda K., Ishikawa H., Gondo Y. et al. Fermented milk containing Lactobacillus casei strain Shirota preserves the diversity of the gut microbiota and relieves abdominal dysfunction in healthy medical students exposed to academic stress. Appl Environ Microbiol 2016;82:3649-58. DOI: 10.1128/AEM.04134-15.
27. O’Mahony L., McCarthy J., Kelly P., Hurley G., Luo F., Chen K., O’Sullivan G.C., Kiely B. et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome: symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005; 128:541-51. DOI: 10.1053/j.gastro.2004.11.050.
28. Mayer E.A., Tillisch K. The brain-gut axis in abdominal pain syndromes. Ann Rev Med 2011; 62:381-96. DOI: 10.1146/annurev-med-012309-103958.
29. Schmidt K., Cowen P.J., Harmer C.J., Tzortzis G., Errington S., Burnet P.W. Prebiotic intake reduces the waking cortisol response and alters emotional bias in healthy volunteers. Psychopharmacology (Berl) 2015; 232:1793-801. DOI: 10.1007/s00213-014-3810-0.
30. Raaj S. Mehta, et al. Association of midlife antibiotic use with subsequent cognitive function in women. Plos one. 2022. doi.org/10.1371/journal.pone.0264649.
31. Sumner JA, Hagan K, Grodstein F, Roberts AL, Harel B, Koenen KC. Posttraumatic stress disorder symptoms and cognitive function in a large cohort of middle-aged women. Depression and Anxiety 2017;34:356–66. pmid:28072503.
32. Lochhead P, Hagan K, Joshi AD, Khalili H, Nguyen LH, Grodstein F, et al. Association Between Proton Pump Inhibitor Use and Cognitive Function in Women. Gastroenterology 2017;153:971–979.e4. pmid:28728964