Цель обзора: обобщение основных сведений о нефропатии при новой коронавирусной инфекции (COVID-19).
Основные положения. У пациентов с COVID-19 распространенность повреждения почек высока и обычно приводит к плохому прогнозу, что повышает значимость нефропротекции. Наличие хронической болезни почек или перенесенное острое повреждение почек, впервые диагностированное во время госпитализации, должны быть признаны факторами риска тяжелой формы COVID-19. При повреждении почек, вызванном вирусом SARS-CoV-2, используют этиологическую, патогенетическую и симптоматическую терапию, при необходимости подключают заместительную почечную терапию, осуществляют контроль за нефрологической безопасностью всех назначаемых лекарственных средств.
Заключение. В данном сообщении освещена лишь часть вопросов, которые ставит перед нами COVID-19. В перспективе предстоит сложная и интересная работа для получения ответов на многие не решенные сегодня проблемы поражения почек при COVID-19.
Ключевые слова: COVID-19, острое повреждение почек, почки, хроническая болезнь почек
Нагибович О.А., Захаров М.В., Шелухин В.А., Аксенов В.В., Шипилова Д.А. Поражение почек при новой коронавирусной инфекции // Вестник терапевта. 2021. № 4 (51). URL: https://therapyedu.su/statyi/porazhenie-pochek-pri-novoj-koronavirusnoj-infekcii/(дата обращения: дд.мм.гггг).
Нагибович Олег Александрович (автор для переписки) — д. м. н., доцент, преподаватель кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194944, Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А. E-mail: olegnagibovich@mail.ru
Захаров Михаил Владимирович — к. м. н., доцент, заместитель начальника кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194944, Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А. E-mail: zamivlad@yandex.ru
Шелухин Владимир Александрович — к. м. н., доцент, доцент кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194944, Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А. E-mail: shelukhin@mail.ru
Аксенов Владимир Владимирович — к. м. н., преподаватель кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194944, Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А. E-mail: imeni_kirova@mail.ru
Шипилова Дарья Алексеевна — к. м. н., преподаватель первой кафедры и клиники (терапии усовершенствования врачей) имени академика Н.С. Молчанова Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 37. E-mail: dashuta_shipilova@mail.ru
Kidney damage due to novel coronavirus infection
O.A. Nagibovich, M.V. Zakharov, V.A. Shelukhin, V.V. Aksenov, D.A. Shipilova
S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg
Abstract
The purpose of the review: to summarize the basic information about nephropathy in new coronavirus infection (NCVI).
The main provisions: in patients with NCVI, the prevalence of kidney damage is high and usually leads to a poor prognosis, which increases the importance of nephroprotection. The presence of CKD or AKI, first diagnosed during hospitalization, should be recognized as risk factors for severe COVID-19. In case of kidney damage caused by the SARS-CoV-2 virus, etiological, pathogenetic and symptomatic therapy is used, if necessary, renal replacement therapy is connected, and the nephrological safety of all prescribed medications is monitored.
Conclusion: this report highlights only part of the issues that the NKVI poses to us. In the future, there will be a difficult and interesting work to get answers to many problems of kidney damage in COVID-19 that have not been solved today.
Keywords: COVID-19, kidney, chronic kidney disease, acute kidney injury
О.А. Нагибович, М.В. Захаров, В.А. Шелухин, В.В. Аксенов, Д.А. Шипилова
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
С 11 марта 2020 г. ВОЗ объявила пандемию в связи с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), связанной с очень быстрым распространением вируса SARS-CoV-2, который вызывает широкий спектр клинических проявлений от легких симптомов до острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых. Актуальность COVID-19 обусловлена большим количеством зараженных и умерших больных. Летальность при COVID-19 невысокая (2–3%) и определяется в первую очередь течением основного заболевания: при легкой форме — 0,1%, при крайне тяжелом течении — увеличивается до 62% [1, 2]. С учетом огромного одномоментного абсолютного числа пациентов эта ситуация создает большую проблему для системы здравоохранения любой страны. Помимо тяжести течения COVID-19 установлен ряд других факторов, которые определяют прогноз, среди них ведущее место отводится поражению почек [3, 4].
Не вызывает сомнений многофакторный механизм ренальных нарушений при COVID-19. Вирус вызывает повреждение почек опосредованно — через гипоксию, гиперактивность иммунной системы (цитокиновый шторм), эндотелийопосредованный васкулит, тромбообразование, рабдомиолиз и кардиоренальный синдром — или прямым инфицированием [5, 6].
Предполагают, что входными воротами для вируса является ангиотензинпревращающий фермент 2 типа (АПФ2), который выступает в роли фермента и рецептора. Легкие, сердце, головной мозг, кишечник, яички и почки экспрессируют рецепторы АПФ2, поэтому эти органы являются возможными мишенями COVID-19. В почке АПФ2 обнаружены во всех отделах нефрона с максимальным присутствием в эпителии проксимальных канальцев и париетальном эпителии капсулы Боумена–Шумлянского [7, 8].
На фоне виремии вирус проникает через гломерулярный фильтр сначала в первичную мочу, затем в эпителий проксимальных канальцев. Для входа в нефроцит необходимо наличие в клетке хозяина, как минимум, 3 трансмембранных рецепторов: фурина, АПФ2 и трансмембранной клеточной сериновой протеазы 2 типа (TMPRSS2). Фурин расщепляет шип вириона на две субъединицы: S1 и S2. S1 соединяется с ключевым ферментом — АПФ2, и вирус фиксируется на поверхности клетки. Затем происходит слияние TMPRSS2 с субъединицей S2, погружение комплекса вирус–рецептор в клетку и дальнейший цикл жизни вируса в цитоплазме с участием внутриклеточных протеаз хозяина [6, 9].
В норме АПФ2 вызывает превращение ангиотензина II в ангиотензин 1–7, который обеспечивает равновесие через MAS-рецепторы в процессах поддержания тонуса сосудов, баланс между анти- и прооксидантами, анти- и провоспалительными, анти- и апоптотическими, анти- и профибротическими процессами. При COVID-19 после связывания с вирусом возникает дефицит АПФ2, что приводит к нарушению равновесия между ангиотензином 1–7 и ангиотензином II в пользу последнего, что способствует развитию «цитокинового шторма» и других патологических процессов [10].
Накоплены факты, свидетельствующие о прямом повреждении вирусом почек. Так, обнаружены фрагменты РНК SARS-CoV-2 при применении метода полимеразной цепной реакции в реальном времени и гибридизации in situ, выявлено окрашивание нуклеокапсидного белка при цитохимическом исследовании, выполнено заражение эпителиальных клеток канальцев почек нечеловекообразных приматов изолятом SARS-CoV-2 аутопсированных почек умерших от COVID-19 (самое убедительное доказательство прямого инфицирования почек) и идентифицированы коронавирусоподобные структуры в ткани почек пациентов с COVID-19 при помощи электронной микроскопии [11]. Однако дискуссия о прямом повреждении вирусом почек продолжается. Например, ставятся под сомнения данные, полученные при помощи электронной микроскопии, потому что в норме транспортная форма белка — везикула, покрытая клатрином, может быть ошибочно принята за вирион.
Макроскопические изменения аутопсийного материала при COVID-19 представляют собой шоковую почку [12]. Дальнейшее морфологическое исследование почек при инфекции SARS-CoV-2 проводят традиционно с использованием световой и электронной микроскопии, иммунофлюоресценции. При световой микроскопии определяются потеря щеточной каймы, вакуолярная дегенерация эпителия проксимальных канальцев с некротизированным эпителием в их просвете. В перитубулярных капиллярах находятся агрегаты эритроцитов. Наблюдают клеточную лейкоцитарную инфильтрацию канальцев и внутрипочечных сосудов, отложения гранул гемосидерина и кальция, в просвете канальцев — наличие пигментных цилиндров, в клубочках почек — сегментарные фибриновые тромбы с ишемическим сморщиванием клубочков (коллаптоидная гломерулопатия) с плазмой в подкапсульном пространстве [13]. При иммунофлюоресценции почек окрашивание на CD235a подтвердило, что микрососудистая обструкция связана преимущественно с эритроцитами, маркер тромбоцитов (CD61) показал минимальное окрашивание в том же поле. Наличие CD31 указывало на почти полную окклюзию просвета перитубулярных капилляров эндотелиальными клетками. В аутопсийном материале находили массивное присутствие макрофагов (CD68), сниженное количество клеток с корецептором Т-клеточных рецепторов (CD8). Напротив, натуральные киллеры (CD56) и Т-клетки-хелперы (CD4) редко обнаруживались в исследованных образцах. В канальцах наблюдались массивные осаждения мембраноатакующего комплекса системы комплемента (C5b-9). Напротив, в клубочках и капиллярах умерших были замечены очень низкие уровни осаждения C5b-9 и их экспрессия отсутствовала в ткани у лиц без COVID-19, что свидетельствовало об иммунноопосредованом повреждении канальцев SARS-CoV-2 [14]. Типовые изменения при электронной микроскопии нефробиоптата представлены коронавирусоподобными частицами в канальцах, гломерулярной базальной мембране и подоцитах, стазом эритроцитов и повреждением эндотелия перитубулярных сосудов [13]. Таким образом, патологоанатомические данные свидетельствуют о серьезном повреждении почек SARS-CoV-2.
Симптомами острого поражения здоровых почек при COVID-19 являются изменение количества и цвета мочи, боли в области поясницы и/или живота, появление отеков, чаще в области лица, рук, голеней. Одновременно наблюдаются лихорадка, симптомы, вызванные интоксикацией (головная боль, слабость, быстрая утомляемость, боли в мышцах), потеря вкусовых ощущений, обоняния и другие неврологические симптомы, поражение легких (кашель, одышка). Важной является информация о предшествующих изменениях анализов мочи, показателях креатинина сыворотки крови пациентов.
У значительной части больных в критическом состоянии и/или с острым повреждением почек (ОПП) на фоне инфекции SARS-CoV-2 наблюдались гематурия (20–48% случаев) и протеинурия (7–63%). У трети пациентов развивалась массивная протеинурия без картины полного нефротического синдрома, отеки наблюдались лишь в 15% случаев. При проведении интенсивной терапии купирование протеинурии и гематурии возможно, но не ранее, чем через 3 нед от начала заболевания. Установлено, что мочевой синдром (протеинурия, гематурия) тесно связан с повышенной госпитальной летальностью [15, 16].
Повышенный калиурез и гипокалиемия часто связаны с наиболее тяжелыми формами инфекции SARS-CoV-2. Они могут быть вторичными по отношению к диарее, применению диуретиков или другим лекарственным тубулопатиям. У пациентов с COVID-19 возможно развитие дисфункции проксимальных канальцев, которая характеризуется низкомолекулярной протеинурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, нейтральной аминоацидурией, причем поражение развивается независимо от ранее существовавшего заболевания почек, клубочковой протеинурии, вирусной нагрузки или токсичных лекарств. Гипоурикемия была связана с тяжестью заболевания и повышением риска дыхательной недостаточности, требующей инвазивной механической вентиляции [17].
Результаты исследований азотвыделительной функции почек при COVID-19 демонстрируют вариабельность показателей. Сообщалось о повышении уровня креатинина сыворотки крови в 1,6–22% случаев, мочевины — в 13–31% или о кратковременной азотемии без развития ОПП у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Установлено, что повышенные исходные уровни мочевины и креатинина сыворотки крови, креатининемия более 130 мкмоль/л являются независимыми факторами, определяющими повышенную госпитальную летальность больных COVID-19 [15].
ОПП является частым осложнением COVID-19, которое развивается у 22–34% пациентов, госпитализированных с COVID-19, а в отделениях интенсивной терапии — более чем у 50% пациентов, причем каждый пятый, госпитализированный в ОРИТ, нуждался в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ) [18]. Примерно у трети пациентов с COVID-19 ОПП возникло в течение 24 ч после обращения, по другим данным — через 15 дней с момента госпитализации. ОПП может возникать одновременно с началом искусственной вентиляции легких. Длительность искусственной вентиляции легких/экстракорпоральной мембранной оксигенации более 5–6 дней оказалась значимым предиктором развития ОПП [19]. Прогрессирующее течение ОПП вплоть до ЗПТ чаще отмечалось у пациентов, имеющих высокие уровни тканевого ингибитора металлопротеиназ-2 и белка-7, связывающего инсулиноподобный фактор роста, а повышенный уровень α1-микроглобулина в моче у госпитализированных пациентов был связан с последующим развитием ОПП [17]. Помимо увеличения уровня β2-микроглобулина или альбумина в моче у 46% пациентов обнаруживали аминоацидурию. У двух третей пациентов во время ОПП определялись низкие концентрации натрия в моче, у большинства из них развивалась олигурия. Гиперкалиемия наблюдалась у 23% пациентов с ОПП при COVID-19 и была часто связана с метаболическим ацидозом. Рабдомиолиз встречался у 7–20% пациентов с признаками ОПП при COVID-19 [17]. У пациентов с ОПП на фоне COVID-19 отмечены более высокие уровни системных маркеров воспаления (ферритина, С-реактивного белка, прокальцитонина, лактатдегидрогеназы, D-димера), чем у лиц с COVID-19 и нормальной функцией почек. Компьютерная томография почек при ОПП выявляла снижение их плотности, что свидетельствовало о воспалении и отеке [17].
ОПП на фоне COVID-19 протекает тяжелее, чем ОПП другой этиологии. Оно встречается чаще, имеет более тяжелые стадии, в большем проценте случаев такие пациенты нуждаются в диализе, дольше находятся на ЗПТ, у них реже разрешается ОПП на момент выписки из стационара и примерно в 3 раза выше летальность [20]. Независимо от стадии ОПП при COVID-19 ассоциировано с повышенной госпитальной летальностью [21]. Сообщается, что смертность от ОПП составила 35–80%, а среди пациентов, которым потребовалась ЗПТ, достигла 75–90%, что явилось независимым фактором риска смерти пациентов с COVID-19 в стационаре от всех причин. Перспективы пациентов после перенесенной ОПП, вероятнее всего, связаны с повышенным риском повторных госпитализаций, рецидивированием ОПП, сердечно-сосудистыми осложнениями и смертью, которые в основном могут произойти в течение первого года после госпитализации в связи с COVID-19.
Исследование, в котором были доступны исходные измерения уровня креатинина сыворотки крови, показало, что у 35% пациентов ОПП развилась на фоне хронической болезни почек (ХБП). Среди выживших после ОПП 30,6% больных оставались на диализе при выписке из стационара, а ХБП до госпитализации была единственным независимым фактором риска, связанным с необходимостью диализа при выписке [21]. Напротив, в другом исследовании при изучении клинических и морфологических проявлений почечной патологии у 220 пациентов, умерших от COVID-19, частота ОПП не различалась в зависимости от исходной функции почек, составляя 66% при ХБП и 61% при исходно нормальной функции почек [19].
Сотрудники клиники Mayo в нативном нефробиопсийном материале обнаружили сочетанную патологию на фоне IgA-нефропатии, мембранозной нефропатии, геморрагического васкулита и диабетической нефропатии, при этом коллаптоидная гломерулопатия была наиболее распространенным вариантом морфологических изменений при COVID-19 [16]. Установлено, что ХБП является фактором риска неблагоприятного исхода больных COVID-19. Так, при снижении расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) ниже 60, менее 30 мл/мин или трансплантации органов (в том числе почек) летальность увеличивалась в 1,56, 3,48 или 6 раз соответственно [22]. Летальность, ассоциированная с COVID-19, превышала таковую у больных диализных центров без COVID-19 среди реципиентов диализа в 20 раз и трансплантации почки — в 100 раз [23]. Не вызывает сомнения, что влияние ХБП на частоту развития ОПП и исходы требует дальнейших углубленных исследований, однако, скорее всего, следует ожидать долгосрочное повышение ускоренного прогрессирования ХБП у больных, перенесших COVID-19, который увеличит спрос на диализ в будущем.
Ведение пациентов с заболеваниями почек в период пандемии COVID-19 проводится в соответствии с рекомендациями Международного общества нефрологов [24] и национальных руководящих документов [25–27], которые, например, в нашей стране постоянно обновляются с учетом мнения экспертов [28–30]. Социальное дистанцирование является важной мерой защиты от заболевания COVID-19, поэтому для мониторинга состояния больных рекомендуется широко использовать телемедицину и разработанные стандартные рекомендации. Необходимо ограничить забор крови и мочи на анализы в условиях лабораторий. Следует проводить эмпирическое лечение (без нефробиопсии) иммуносупрессантами и глюкокортикостероидами при высокой вероятности быстропрогрессирующего гломерулонефрита (при системной красной волчанке, васкулите, ассоциированном с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (AНЦA-васкулите) или васкулите с наличием антител к гломерулярной базальной мембране. Напротив, не следует начинать иммуносупрессивную терапию при минимальных симптомах гломерулонефрита и стабильной рСКФ. У пациентов с подозрением или подтвержденной инфекцией COVID-19 следует прекратить прием антиметаболитов или снизить их дозу. Рассматривается также возможность прекращения приема антиметаболитов при устойчивой ремиссии гломерулярного заболевания (более 1 года). При тяжелом течении COVID-19 снижают дозу ингибиторов кальциневрина, внутривенное введение иммуносупрессантов заменяют на пероральное.
Рекомендовано продолжить применение ингибиторов АПФ, антибиотикопрофилактику по показаниям, плановую вакцинацию от гриппа и пневмококка для предотвращения вторичной или коинфекции, а также вакцинацию против COVID-19 [25, 28, 31].
Специфического лечения ОПП при инфекции SARS-CoV-2 не существует. Лечение включает применение симптоматических лекарственных средств и ЗПТ. Дополнительно используют общие принципы терапии в рамках Клинических практических рекомендаций по ОПП (KDIGO) [32], подходов Международного общества нефрологов [24], национальных рекомендаций [33]. Для оптимизации гемодинамики проводят индивидуальный подбор дозы и режима введения инфузионных растворов и вазопрессоров. В качестве инфузионной терапии предлагается использовать сбалансированные кристаллоиды в качестве начального лечения для увеличения внутрисосудистого объема у пациентов с риском или наличием ОПП вследствие COVID-19, если нет показаний для других жидкостей. Для контроля уровня гликемии применяют интенсивные стратегии снижения уровня глюкозы у пациентов из группы высокого риска. Необходимо избегать применения нефротоксических препаратов, проводить регулярный контроль уровня креатинина сыворотки и диуреза, рассмотреть возможность мониторинга гемодинамических показателей.
Доказательства того, что противовирусные препараты могут снизить риск ОПП на фоне COVID-19, — косвенные и ограниченные. Не получено доказательств, демонстрирующих влияние иммуномодуляторов (гидроксихлорохина, кортикостероидов, тоцилизумаба, сарилумаба, анакинра, иматиниба, дазатиниба, циклоспорина, иммуноглобулинов, барицитиниба) на развитие или прогрессирование ОПП [34]. Интересно, что есть ограниченные данные, свидетельствующие о том, что отдельные категории нефрологических пациентов (ХБП С3–С5, С5(Д), С5(Т)) с высоким уровнем С-реактивного белка и высокой лихорадкой даже при минимальных поражениях легких (КТ1) нуждаются в упреждающей, в первые 3 сут после госпитализации, терапии моноклональными антителами — блокаторами рецепторов ИЛ-6. Для купирования явлений цитокинового шторма возможно использование блокаторов рецепторов ИЛ-6 последовательно с блокаторами ИЛ. Применение моноклональных антител не ухудшало функцию почек и повышало выживаемость пациентов [30].
Эффект нестероидных противовоспалительных лекарственных средств пока неизвестен. Для терапии гиперкоагуляции у пациентов нефрологического профиля должны применяться высокие дозы гепаринов — желательно нефракционированного гепарина или далтепарина натрия ввиду особенностей их элиминации. Нет данных, показывающих, что стратегии антикоагуляции снижают риск ОПП или смягчают прогрессирование ОПП. Для поддержания проходимости фильтра во время ЗПТ может потребоваться системная антикоагулянтная терапия [34].
Отсутствуют данные, демонстрирующие, что статины снижают риск ОПП или замедляют прогрессирование. Установлено отсутствие взаимосвязи между ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II) и риском инфицирования COVID-19 или смертности. Однако влияние этих ингибиторов на развитие или профилактику ОПП при COVID-19 не определено [34]. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II повышают уровень экспрессии солютабельной фракции AПФ2. В этой связи изучается возможность применения рекомбинантного АПФ2, который, возможно, будет нейтрализовать SARS-CoV-2 (ловушка для вируса) и тем самым сохранит клеточную активность АПФ2. Исследуются сериновые ингибиторы, которые будут блокировать активность TMPRSS2 и таким образом предотвращать вирусную инфильтрацию [34].
Несколько рандомизированных клинических исследований продемонстрировали благотворное влияние этиологической терапии на исходы COVID-19. Так, ремдесивир превосходил плацебо в сокращении сроков выздоровления у больных COVID-19, однако пациенты со СКФ < 30 мл/мин были исключены из этого исследования [35]. Препарат, по официальным рекомендациям производителя, не показан к применению у больных с ХБП С4–С5 в связи с повреждающим действием его субстанции растворителя на канальцы почек. Имеется ограниченный опыт успешного применения ремдесивира у пациентов, получающих лечение программным диализом. В этом случае его введение необходимо производить за 4–5 ч до диализа для того, чтобы вывести компонент, являющийся токсичным для почек. В другом КИ патогенетическое лечение дексаметазоном снижало летальность у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 и уменьшало риск тяжелой ОПП, требующей ЗПТ [36].
Лечение ОПП, требующего ЗПТ у больных с COVID-19, подробно описано в литературе [37]. Алгоритм включает показания к лечению, подготовку к проведению терапии, расчет параметров процедуры, проведение терапии и мониторинг. Особенностью лечения COVID-19 у пациентов с ХБП С4–С5 является необходимость более раннего старта ЗПТ (СКФ < 25 мл/мин) из-за возможной гиперволемии и прогрессирования уремической интоксикации на фоне активного воспалительного процесса [25]. Пациенты — реципиенты трансплантированных органов нуждаются в отмене цитостатической терапии (микофенолатов и азатиоприна) в дебюте заболевания с увеличением дозы глюкокортикостероидов в 2 раза и коррекции в виде уменьшения до 2,0–2,5 раза от исходной дозы ингибиторов кальцийневрина (такролимус, циклоспорин) и постоянным мониторингом их концентрации в крови.
Таким образом, у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 распространенность повреждения почек высока и обычно приводит к плохому прогнозу, что повышает значимость нефропротекции. Наличие ХБП или перенесенное ОПП, впервые диагностированное во время госпитализации, должны быть признаны факторами риска тяжелой формы COVID-19. При повреждении почек, вызванном COVID-19, используют этиологическую, патогенетическую и симптоматическую терапию, при необходимости подключают ЗПТ, осуществляют контроль за нефрологической безопасностью всех назначаемых лекарственных средств.
Предыдущая статья
В.А. Шелухин, П.В. Агафонов ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства ...
Следующая статья
Т.С.Рябова, И.А. Ракитянская ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерст...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.