Объективные маркеры влияния санаторно-курортного лечения на нейропластичность

Цель исследования: изучение эмоционального, когнитивного статуса, качества жизни и количественного содержания нейротрофических факторов (brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ciliary neurotrophic factor (CNTF) в сыворотке крови у больных с I и II стадией хронической ишемии мозга (ХИМ) в процессе бальнеогрязелечения.

Материалы и методы. Обследовано 73 пациента (13 мужчин и 60 женщин, средний возраст — 63 ± 6 лет) с ХИМ, находившихся на курорте «Ключи» Пермского края. Всем проводилось психометрическое тестирование и определение сывороточных нейротрофических факторов BDNF и CNTF.

Результаты. У обследованных пациентов выявлены когнитивные и эмоциональные нарушения различной степени выраженности и снижение уровня BDNF в сыворотке крови (386,4 ± 107 пг/мл). Средний показатель CNTF составил 125 ± 10,5 пг/мл, что не отличалось от контрольных цифр. Уровень BDNF коррелировал со степенью когнитивных нарушений и выраженностью неврологического дефицита. После санаторно-курортного лечения как с применением сероводородных, так и натрий-хлорбромных ванн отмечается значимое улучшение когнитивных расстройств и увеличение уровня BDNF в сыворотке крови.

Заключение. У пациентов с ХИМ наблюдается снижение когнитивных функций, связанных с недостатком мозгового нейротрофического фактора BDNF в крови, возникающим, вероятно, в результате снижения мозговой активности в условиях обедненного кровотока в мозге.

Ключевые слова: курорт, нейропластичность

Цепилов С.В., Владимирский Е.В., Каракулова Ю.В. Объективные маркеры влияния санаторно-курортного лечения на нейропластичность // Вестник терапевта. 2018. № 10 (34).

По данным различных авторов, когнитивные нарушения сосудистого генеза выявляются у 5–22% пожилых лиц [1, 2], при этом на аутопсии сосудистые изменения микроваскулярной природы обнаруживают примерно у трети пожилых лиц. В зарубежной литературе и международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) ранжировано несколько нозологий хронической недостаточности мозгового кровообращения, отличных по этиологическому фактору. В частности, выделяют церебральный атеросклероз (I67.2), прогрессирующую сосудистую лейкоэнцефалопатию (болезнь Бинсвангера, I67.3), гипертензивную энцефалопатию (I67.4), хроническую ишемию мозга (ХИМ) (I 67.8), цереброваскулярную болезнь неуточненную (I67.9).

Этиология и патогенез ХИМ обусловлены нарушением ауторегуляции мозгового кровотока, величина которого прямо пропорциональна перфузионному давлению, зависящему от сердечного выброса, и обратно пропорциональна сопротивлению мозговых сосудов. Постоянный уровень перфузии мозговой ткани ауторегулируется, контролирующей приток крови к разным отделам головного мозга в пределах системного артериального давления — от 60 до 150 мм рт. ст., а поддержание достаточного уровня мозгового кровотока возможно лишь до тех пор, пока не развились выраженные изменения мелких сосудов мозга, которые характеризуют «метаболический уровень» мозгового кровообращения [3, 4]. Таким образом, основой начальных проявлений ХИМ является несоответствие метаболических потребностей мозга  уровню церебрального кровообращения. Это положение усугубляется огромной информационной и эмоциональной нагрузкой на человека в современном обществе, требующей повышенной активации метаболизма центральной нервной системы, что компенсируется увеличением перфузионного давления мозговой ткани, прежде всего за счет повышения системного АД [4, 5]. В результате длительной «нищенской» церебральной перфузии в мозге запускается сложный каскад реакций с явлениями гипоксии, некроза и апоптоза, нарушаются синаптическая пластичность и функциональная активность нейронов, что обусловливает клиническую картину заболевания. Одним из главных клинических проявлений ХИМ являются когнитивные нарушения (КН) [3, 5, 6]. В экспериментальных работах показано, что степень КН напрямую зависит от процессинга нейротрофического мозгового фактора (brain-derived neurotrophic factor (BDNF)), который участвует в стимуляции роста нервных клеток, репаративных процессах нервной ткани [7–9]. В экспериментальных работах при других видах патологии определены такие нейротрофические факторы, как фактор роста нервов, нейротрофический мозговой фактор, глиальный нейротрофический фактор, участвующие в стимуляции роста нервных клеток, индуцирующих дифференцировку нейронов, усиливающие репаративные процессы нервной ткани после повреждения [3, 9]. В настоящее время известно [10], что нейрогенез происходит не только в эмбриональном и раннем постнатальном периоде, но и у взрослого человека в течение жизни преимущественно в субвентрикулярной зоне и зубчатой извилине. Вышеперечисленные исследования позволяют предположить участие нейротрофических факторов в процессах восстановления за счет стимуляции нейрогенеза и активации нейрорепаративных процессов.

Несмотря на определенные успехи за последние годы в изучении этиологии, патогенетических механизмов, клинической картины ХИМ [5, 6], формирование действенной реабилитации и профилактики в известной мере сдерживается отсутствием работ по изучению функционального состояния мозга на основе комплексного анализа вегетативных и нейропсихологических показателей, позволяющих наиболее точно характеризовать состояние адаптации [4, 11].

Целью работы было изучить эмоциональный, когнитивный статус, качество жизни и количественное содержание нейротрофических факторов BDNF, CNTF в сыворотке крови у больных с I и II стадией ХИМ.

Обследовано 73 человека c I–II стадией ХИМ, находившихся на курорте «Ключи» Пермского края. Среди них было 13 мужчин (18%) и 60 женщин (82%) в возрасте от 42 до 82 лет. Средний возраст пациентов составил 63 ± 6 лет. Критериями включения были наличие факторов риска развития сосудистых церебральных нарушений (артериальной гипертензии и/или атеросклероза), субъективные и объективные признаки когнитивных расстройств, являющихся диагностическим ядром ХИМ. Всем больным при поступлении проводилось общеклиническое, неврологическое (по шкалам National Institutes of Health — National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NIH-NINDS), повседневной активности Бартела), психометрическое тестирование (шкала депрессии Бека, тест реактивной и личностной тревожности Спилбергера — Ханина, опросник и схема вегетативных нарушений, краткая шкала оценки психического статуса (Mini Mental State Examination — MMSE) и батареи лобной дисфункции – FAB). Для определения содержания сывороточных нейротрофических факторов BDNF и CNTF использовался сэндвич-метод ИФА с помощью наборов SEA 011Hu ELICA BDNF, CNTF. Контрольную группу составили 18 относительно здоровых добровольцев, сопоставимых с основной группой по полу и возрасту. Среди них было 15 (83,3%) женщин и 3 (16,7%) мужчин в возрасте 49–74 лет. Средний возраст обследуемых составил 61,22 ± 4,2 года. В процессе реабилитации пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа (30 пациентов) получала стандартный курс бальнеолечения (илово-сульфидная грязь №7, массаж на шейно-грудной отдел позвоночника №8) с использованием общих сероводородных ванн в концентрации 60–120 мг/л температурой 36 °С, продолжительностью 8–10 минут №7. Вторая группа (32 пациента) получала стандартный курс с использованием общих хлоридно-натриевых бромных (ХНБ) ванн в концентрации 6–12 мг/л температурой 36 °С, продолжительностью 8–10 минут №7. Пациенты 3-й группы — группы сравнения (9 пациентов) находились на курорте без лечения. Статистическая обработка результатов проводилась на IBM PC с помощью интегрированного пакета для статистического анализа Statistica 6.0 (описательная статистика, непараметрические методы).

Результаты. На первом визите пациенты жаловались на головные боли (54%), снижение памяти (100%) и настроения (74%), шум в голове (22%), нарушение координации движений (38%). При объективном неврологическом осмотре выявлены нарушения процессов конвергенции (12%), симптомы орального автоматизма (68%), пирамидная недостаточность легкой степени (28%), амиостатический синдром (18%), нарушение координации движений (32%), эмоциональные и мнестические расстройства различной степени выраженности.

Средний балл по шкале NIHSS до лечения в группе пациентов с ХИМ составил 3,08 ± 0,9 баллов, степень инвалидизации по шкале Бартела — 94,5 ± 6,2 баллов (в группе контроля — 97,5 ± 0,83 балла, р = 0,045). Анализ состояния эмоционально-личностной сферы больных ХИМ по шкале депрессии Бека (самоопросник) определил наличие  депрессии различной степени тяжести у многих пациентов: тяжелой — у 3 пациентов, выраженной — у 7 пациентов, умеренной — у 23 человек, легкой — у 22 пациентов. У 18 обследованных по данной шкале депрессии не выявлено. Среднее значение депрессии по шкале Бека составило 10,86 ± 1,4, что соответствует легкой степени депрессии (субдепрессия) и достоверно (р < 0,05) превышает аналогичный показатель в группе контроля (8,28 ± 1,25 балла). Тест Спилбергера — Ханина показал высокий уровень ситуативной и личностной тревожности (44,5 ± 8,5 и 46,2 ± 5,02 баллов соответственно), что существенно (р ˂ 0,05) превышает средние цифры группы контроля (35,06 ± 1,24 и 40,61 ± 1,46).

Тестирование когнитивных функций у пациентов с ХИМ с использованием шкалы MMSE выявило снижение балльной оценки до 25,08 ± 2,22, что достоверно (р = 0,01) меньше, чем у здоровых лиц группы контроля (28,67 ± 0,21). Батарея лобной дисфункции также выявила снижение среднего показателя у пациентов с ХИМ до 14,9 ± 2,6 балла (группа контроля — 16,83 ± 0,20, р = 0,030). При ранжировании результатов краткой шкалы оценки психического статуса у 58 человек определены додементные когнитивные нарушения, у 13 человек выявлена деменция легкой степени выраженности, у 2 пациентов определена деменция умеренной степени выраженности.

Количественное содержание BDNF у пациентов с ХИМ оказалось существенно ниже, чем в контрольной группе пациентов (916,00 ± 229,53 пг/мл), не страдающих когнитивными нарушениями и хроническим цереброваскулярным заболеванием, и составило 386,4 ± 107 пг/мл. Средний количественный показатель другого нейротрофина, относящего к семейству нейрокининов и в большей степени связанного с жизнедеятельностью глиальных клеток —CNTF составил 125 ± 10,5 пг/мл, что достоверно не отличалось от контрольных цифр (162,20 ± 22,3 пг/мл).

Уровень же BDNF, как показал корреляционный анализ, взаимосвязан с когнитивными, эмоциональными показателями и выраженностью неврологического статуса. При исследовании продемонстрировано, что при снижении содержания гуморального BDNF в клинической картине пациентов с ХИМ регистрировались более низкие показатели когнитивного статуса и более выраженная неврологическая симптоматика. Увеличение содержания мозгового нейротрофического фактора сыворотки крови способствовало уменьшению тревоги, депрессии.

После курса реабилитации у 1-й группы пациентов получено повышение показателя MMSE до 27,47 ± 2,95 балла (р = 0,006), уменьшение уровня ситуативной тревожности до 39,00 ± 10,26 балла (р = 0,01), увеличение уровня BDNF в крови до 5,034 ± 2,80 нг/мл (р = 0,02). У пациентов 2-й группы, получавших стандартный курс бальнеотерапии с использованием ХНБ-ванн также увеличился MMSE до 27,50 ± 2,04 балла (р = 0,000), уменьшилась ситуативная тревожность до 41,19 ± 7,12 балла (р = 0,005), также увеличился уровень BDNF в периферической крови с 3,97 ± 1,87 нг/мл до 5,46 ± 2,35 нг/мл (р = 0,000), уменьшились неврологический дефицит по шкале NIH-NINDS до 2,5 ± 1,0 (р = 0,001) и количественный показатель уровня CNTF до 478,3 ± 172,1 пг/мл (р = 0,04). У пациентов третьей группы, находившихся на курорте без лечения, статистически значимых изменений нет.

Заключение. У всех обследованных пациентов с ХИМ отмечены эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного спектра и когнитивные расстройства различной степени выраженности с преобладанием нейродинамических и регуляторных нарушений, связанные с дисфункцией соответственно I (энергетического, лимбико-ретикулярный комплекс) и III (аналитико-синтетического, лобная доля) структурно-функциональных блоков по А.Р. Лурия. Выявленные у пациентов с ХИМ эмоциональные нарушения тревожно-депрессивного спектра и когнитивные расстройства коррелируют со снижением уровня нейротрофических факторов мозга, в частности BDNF. Можно предположить, что потребности нейротрофических факторов, необходимых для процессов нейрогенеза, регенерации и нейропластичности в условиях хронической гипоксии мозга, возрастают и характеризуют снижение мозговой активности в условиях обедненного кровотока.

Стандартный 14-дневный курс бальнеотерапии, включающий обертывание илово-сульфидными грязями №7, массаж шейно-грудного отдела позвоночника №8 с использованием как сероводородных ванн №7, так и натрий-хлорбромных ванн №7, улучшает когнитивные функции у пациентов с I–II стадией ХИМ, уменьшает ситуативную тревожность, увеличивает концентрацию BDNF в периферической крови, что говорит об активации трофических процессов в головном мозге и эффективности санаторно-курортного лечения.

1. Grigsby J., Kaye K., Shertterly S.M. et al. Prevalence of disorders of executive cognitive functioning among elderly. Neuroepidemilogy. 2002; 21: 213–20. 
2. Rockwood K., Wentzel C., Hachinscki V. et al. Prevalence and outcomes of vascular cognitive impairment. Neurology. 2000; 54: 447–51. 
3. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга (Обзор литературы. Часть 2). Вестник Российской академии медицинских наук. 2012; 7: 20–9. [Shlyahto E.V., Barancevich E.R., Shcherbak N.S., Galagudza M.M. Molekulyarnye mekhanizmy formirovaniya ishemicheskoj tolerantnosti golovnogo mozga (Obzor literatury. CHast’ 2). Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2012; 7: 20–9 (in Russian)].
4. Яхно Н.Н., Захаров В.В. Когнитивные и эмоционально-аффективные нарушения при дисциркуляторной энцефалопатии. Российский медицинский журнал. 2002; 10(12–13): 28–37. [Yahno N.N., Zaharov V.V. Kognitivnye i ehmocional’no-affektivnye narusheniya pri discirkulyatornoj ehncefalopatii. Rossijskij medicinskij zhurnal. 2002; 10 (12–13): 28–37 (in Russian)].
5. Федин А.И. Современные аспекты нейропротекции и нейропластичности: от теории к практике. Инновационные подходы к нейропротекции: материалы научно-практической конференции. М., 2012. [Fedin A.I. Sovremennye aspekty nejroprotekcii i nejroplastichnosti: ot teorii k praktike. Innovacionnye podhody k nejroprotekcii: materialy nauchno-prakticheskoi konferentcii. M., 2012 (in Russian)]
6. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина; 2001. 328 с. [Gusev E.I., Skvorcova V.I. Ishemiya golovnogo mozga. M.: Medicina; 2001. 328 s. (in Russian)].
7. Гомазков О.А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга. М.: Издательство Икар; 2006. [Gomazkov O.A. Nejrotroficheskaya regulyaciya i stvolovye kletki mozga. M.: Izdatel’stvo Ikar; 2006 (in Russian)].
8. Каракулова Ю.В., Амирахова Л.Ш. Роль нейротрофинов в восстановлении после ишемического инсульта под влиянием нейропротекторной терапии. Неврологический журнал. 2014; 6: 36–9. [Karakulova Yu.V., Amirahova L.SH. Rol’ nejrotrofinov v vosstanovlenii posle ishemicheskogo insul’ta pod vliyaniem nejroprotektornoj terapii. Nevrologicheskij zhurnal. 2014; 6: 36–9 (in Russian)].
9. Webster M.J. et al. BDNF mRNA expression during postnatal development, maturation and aging of the human prefrontal cortex. Dev. Brain Res. 2002; 139(2): 139–50.
10. Tyler W.J., Perrett S., Pozzo-Miller L.D. The role of neurotrophins in neurotransmitter release. Neuroscientist. 2002; 8: 524–31.
11. Ковальчук В.В. Терапевтические возможности улучшения когнитивных функций, психоэмоционального состояния и качества жизни пациентов после инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 12: 92–8 [Koval’chuk V.V. Terapevticheskie vozmozhnosti uluchsheniya kognitivnyh funkcij, psihoehmocional’nogo sostoyaniya i kachestva zhizni pacientov posle insul’ta. ZHurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S. Korsakova. 2015; 12: 92–8 (in Russian)]