Цель обзора: описание механизмов действия основных вариантов нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), алгоритмов их использования в практике терапевтов, нефрологов, кардиологов, ревматологов, врачей других специальностей.
Основные положения: обсуждаются аспекты патогенеза, морфологии, клиники и диагностики вторичных нефропатий, ассоциированных с приемом НПВС. Подчеркивается высокая актуальность ранней диагностики и профилактики внепочечных побочных эффектов данной группы препаратов, прежде всего, гастроинтестинальных, кардиоваскулярных осложнений.
Заключение: рассматриваются возможные подходы по снижению угрозы полиорганных медикаментозных нарушений, в частности, стратификация рисков, индивидуализация показаний и выбора препаратов из группы нестероидных ПВС, мониторинг функциональных параметров безопасности на фоне их приема.
Ключевые слова: нестероидные противовоспалительные средства, осложнения; профилактика, простагландины; побочные эффекты, циклооксигеназа
Шелухин В.А., Агафонов П.В. НПВС–ассоциированная патология: современные угрозы и альтернативы // Вестник терапевта. 2021. № 4 (51). URL: httpss://therapyedu.su/statyi/npvs-associirovannaja-patologija-sovremennye-ugrozy-i-alternativy/(дата обращения: дд.мм.гггг).
Шелухин Владимир Александрович — к. м. н., доцент, доцент кафедры нефрологии и эфферентной терапии ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова». 194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева, д. 6. E-mail: shelukhin@mail.ru
Агафонов Павел Владимирович (автор для переписки) — к. м. н., докторант при кафедре военно-полевой терапии ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России. 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6. eLIBRARY.RU SPIN: 3303-4786. httpss://orcid.org/0000-0003-4934-320X. E-mail: agafonov23@yandex.ru
Pathology caused by nonsteroidal anti-inflammatory drags: modern threats and alternatives (review)
V.A. Shelukhin, P.V. Agafonov
S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg
Objective of the Review: devoted to the mechanism of action the main non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), their apply algorithms in the practice of therapists, nephrologists, cardiologists, rheumatologists, doctors of other specialties.
Key Points. Aspects of pathogenesis, morphology, clinics and diagnostics of secondary nephropathy associated with the reception of NSAIDs are discussed. It emphasizes the high relevance of early diagnosis and the prevention of the extrarenal side effects of this group of drugs, especially gastrointestinal and cardiovascular complications.
Conclusion. Possible approaches to reduce the threat of multiple organ drug disorders are considered, particularly the stratification of risks, the individualization of the NSAIDs choice, monitoring the functional safety parameters against the background of their taking.
Keywords: non-steroidal anti-inflammatory drugs; cyclooxygenase; prostaglandins; side effects; complications; prevention.
В.А. Шелухин, П.В. Агафонов
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
«Неуёмная страсть к поглощению лекарств —
основной признак, отличающий человека от животных»
Osler, Sir William, Baronet (1849 – 1919)
Внедрение в практику внутренней медицины препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) открыло новый этап успешной борьбы с воспалением и хронической болью. Термин «НПВС» введен в практику в 1949 году; в 1971 году J. Vane e. а. был раскрыт механизм действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), связанный с блокадой синтеза простагландинов за счет инактивации фермента циклооксигеназы (ЦОГ). За разработку и внедрение этой группы лекарственных средств в 1982 г. была присуждена Нобелевская премия (Vane J.). Он же в 1994 г. сформулировал алгоритм влияния НПВС на изоферменты циклоксигеназы-1 и -2.
Классификация НПВС
Фармакологические эффекты НПВС (противовоспалительный, анальгезирующий, жаропонижающий) вызвали широкое применение этой группы лекарственных препаратов при многих заболеваниях, прежде всего – в ревматологической практике. Ежедневно в мире их принимают около 30 миллионов человек, как правило, в связи с хроническим болевым синдромом, из них 40% — пациенты старше 65 лет. В США в 2000 году было выписано 111 миллионов рецептов на НПВС; нет сомнений, что эти цифры сегодня продолжают возрастать. По результатам проведенного опроса, в Европе данные средства назначают своим пациентам 82% всех врачей общей практики и 84% ревматологов. В то же время, ежегодно в мире более 26 млрд таблеток этих лекарств приобретается без рецептов. По мере накопления клинического опыта появились многочисленные примеры нежелательных эффектов, носящих полиорганный характер [1, 2].
Механизмы действия
Ключевым ферментом метаболизма арахидоновой кислоты – предшественника простагландинов — является циклооксигеназа (изоферменты ЦОГ-1, ЦОГ-2, ЦОГ-3), регулирующая биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин (PGI2) и тромбоксан (TxA2).
ЦОГ-1 присутствует в организме в норме; принимает участие в синтезе простагландинов, ответственных за вазодилатацию, цитопротекцию слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, усиление перфузии почек, активацию тромбоцитов, поддержку функции эндотелия, бронходилатацию. Уровень ЦОГ-1 растет в ответ на действие провоспалительных цитокинов, при этом изофермент частично стимулирует воспалительный компонент атерогенеза, ишемию, течение и прогрессирование ревматоидного артрита, пролиферацию клеток при опухолях.
ЦОГ-2 опосредует синтез простагландинов, участвующих в процессе воспаления, повреждения тканей, возникновения боли и пирогенного эффекта, атерогенеза. Количество данного изофермента возрастает в очагах воспаления в 50 раз, что индуцируется провоспалительными цитокинами и факторами роста.
ЦОГ-3, в основном, экспрессируется в веществе головного и спинного мозга, отчасти обеспечивая возникновение боли и лихорадки, но не является соучастником процессов воспаления.
Нестероидные противовоспалительные препараты подавляют активность ЦОГ, что приводит к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты и снижению синтеза простагландинов с вазодилататорной активностью (ПГ-Е2, ПГ-I2). Ингибиция циклооксигеназы-1 вызывает ряд нежелательных эффектов: преобладание сосудистой констрикции, нарушение защитных свойств слизистой желудочно-кишечного тракта, рост адгезии и агрегации тромбоцитов с риском тромбозов, тенденцию к бронхоспазму. Эти процессы служат основой для возникновения гастроэнтеральных и кардиоваскулярных осложнений.
Развитие хронической боли при патологии опорно-двигательного аппарата вызвано тканевым воспалением, что сопряжено с увеличением ЦОГ-2 и выбросом провоспалительных медиаторов в очаге. Подавление активности ЦОГ-2 инициирует снижение активности воспалительного процесса, как локального, так и системного течения, приводя к реализации противовоспалительного и анальгезирующего действия препаратов из группы НПВС. Но при этом нарушается синтез защитного простациклина, обладающего способностью к вазодилатации, подавлению адгезии тромбоцитов и стимуляции натрийуреза.
Повреждение почек
Еще в середине прошлого века описаны случаи хронического тубулоинтерстициального нефрита, вызванного избыточным употреблением анальгетиков; первый симпозиум по анальгетической нефропатии состоялся в 1958 г. Ее частота стала постепенно снижаться к концу 90-х годов ХХ века, по мере введения ряда запретов и ограничений на использование анальгетиков.
Однако на смену анальгетическим тубулопатиям появилась НПВС-ассоциированная нефропатия: острое или хроническое поражение почек с преимущественным повреждением эпителия канальцев и интерстиция, вызванное приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. При этом в ряде случаев возникает подоцитопатия (в том числе, в рамках вторичных гломерулопатий), что приводит к значимой протеинурии вплоть до формирования нефротического синдрома [3].
Частота НПВС — нефропатии растет по мере увеличения объемов потребления препаратов этой группы. Так, в США ежегодно фиксируется около 2,5 миллионов эпизодов ассоциированной с НПВС нефропатии различной степени тяжести, что становится причиной свыше 7 000 летальных исходов и более 70 000 госпитализаций. В возрасте старше 65 лет частота данной формы поражения почек возрастает в 10 раз. На этапе терминальной почечной недостаточности и начала заместительной почечной терапии доля пациентов с НПВС-нефропатией составляет 12% [4].
Факторы риска:
— возраст старше 60 лет;
— хроническая сердечная недостаточность;
— предшествующая нефропатия; почечная дисфункция, гиперкалиемия;
— цирроз печени; сахарный диабет;
— снижение ОЦК (в частности, на фоне приема диуретиков);
— прием ингибиторов АПФ и/или БРА.
а) Острая НПВС-ассоциированная нефропатия
Экспрессия циклооксигеназы-2 выявлена, в частности, в почечном мезангии, интерстиции, в подоцитах и стенках артериол. Присутствие данного изофермента в клетках петли Генле и собирательных трубочках почечных канальцев отражает угрозу нарушения внутрипочечного кровотока и повреждения структуры канальцев под действием НПВС. В группах пациентов высокого риска почечных осложнений блокада активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 приводит к преобладанию внутрипочечной вазоконстрикции, снижению перфузии, задержке жидкости с отечным синдромом, росту калия, аритмиям и высокому риску преренального острого повреждения почек [5].
Кроме того, прямое токсическое действие нестероидных ПВС на структуры канальцев и подоциты способно вызвать формирование ренального острого повреждения почек с более длительным восстановлением функции. Эффект НПВС является дозо-независимым, препараты выступают в роли гаптенов с образованием антитубулярных антител, а также аутоантител, перекрестно реагирующих с базальной мембраной канальцев [6]. В тяжелых случаях развивается острый канальцевый некроз с необратимыми нарушениями функции почек
Подавление синтеза простагландинов за счет воздействия НПВС сопровождается, кроме того, преобладанием эффектов лейкотриенов – медиаторов сосудистых реакций, обладающих провоспалительным действием. Наличие лейкотриеновых рецепторов в почечных сосудах реализует вазоконстрикцию, снижение скорости клубочковой фильтрации, внутрипочечную гипертензию с угрозой возникновения острых почечных осложнений.
Характерной чертой морфологической картины острой НПВС-нефропатии можно считать полиморфность изменений с наличием поражений тубулярного аппарата, интерстициальной ткани и клубочков, хотя в большей степени поражается дистальная часть нефрона. Наиболее типичные признаки — некроз, атрофия и склероз эпителия канальцев, утолщение тубулярной базальной мембраны. В интерстиции прослеживаются признаки воспаления и отека с клеточной инфильтрацией (Т-лимфоциты, моноциты, макрофаги, иногда-эозинофилы, нейтрофилы); очаговый фиброз, склероз капилляров. Клубочки с признаками коллапсирования капилляров, начальными явлениями гломерулосклероза, отмечается кальцификация и нарастающая атрофия коркового слоя. В ряде случаев наблюдаются морфологические проявления вторичных непролиферативных гломерулопатий (мембранозной нефропатии, фокального сегментарного гломерулосклероза). Это, как правило, сопровождается появлением в клинической картине тяжелого нефротического синдрома и прогрессирующей почечной дисфункции.
Характерны следующие клинические проявления:
— острое, преимущественно обратимое, повреждение почек (через несколько часов от начала приема НПВС);
— нарушение экскреции натрия, калия, воды с развитием отеков, угрожающей гиперкалиемии;
— острый интерстициальный нефрит через 2-18 месяцев от начала лечения (с почечной недостаточностью, папиллярным некрозом или без них);
— хронический тубулоинтерстициальный нефрит (после приема препаратов в течение нескольких лет),
— нефротический синдром с острым тубулоинтерстициальным нефритом или без него, с почечной недостаточностью или без нее;
— снижение эффективности лекарственных средств (антигипертензивных, мочегонных).
Острое повреждение почек (ОПП), индуцированное приемом НПВС, составляет 37 % среди всех лекарственных причин острых нефропатий.
Нарушения почечной гемодинамики приводят к развитию преренальной формы ОПП; для этого варианта не характерен значимый мочевой синдром, при своевременном лечении обычно наблюдается быстрая обратная динамика с восстановлением почечной функции. Ренальное повреждение почек с морфологией острого тубулоинтерстициального нефрита протекает, как правило, тяжелее, с наличием выраженных изменений в моче вплоть до нефротического синдрома [7]; в крови появляется эозинофилия. В 1/3 случаев для купирования ОПП требуется заместительная почечная терапия; период восстановления более продолжителен; возможно также выздоровление с «дефектом» (исход в хроническую болезнь почек).
При многоцентровом исследовании риска развития острого поражения почек на фоне приема НПВС у пожилых людей (всего обследовано свыше 183 тысяч пациентов, средний возраст 78 лет) установлен максимальный риск нефропатии в ходе использования таких препаратов, как индометацин, ибупрофен и рофекоксиб. При этом отмечена одинаковая частота возникновения почечной дисфункции за счет приема как селективных, так и неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов [8].
б) Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН)
Формируется при длительности применения препаратов из группы НПВС свыше одного года; считается, что суммарный прием 35 г ежегодно три года подряд может приводить к развитию ХТИН. Для реализации повреждающего действия могут иметь значение генетические дефекты (врожденная почечная микродисплазия, кистоз канальцев, мультигломерулярность), а также предшествующие травмы области почек [9]. Заболевание протекает, как правило, латентно, исключая артериальную гипертензию. Показано, что при бесконтрольном приеме НПВС возникшая артериальная гипертензия может быть одним из ранних признаков поражения почечного тубулоинтерстиция, а резистентный ее характер отражает снижение суммарной функции почек. При этом частота гипертонии возрастает почти в два раза, а риск неблагоприятных исходов – в 16 раз [10].
Изменения в моче долгое время ограничиваются абактериальной лейкоцитурией, микрогематурией. Некоторым пациентам при наличии минимального асептического мочевого синдрома устанавливается ошибочный амбулаторный диагноз «хронический пиелонефрит». Более специфично возникновение симптомов снижения концентрационной функции канальцев: никтурия, полиурия, гипо-изостенурия. Поражение дистальных канальцев иногда сопровождается развитием «соль — теряющей почки» с потерей кальция, натрия и других электролитов; возможна канальцевая гиперкалиемия. Встречаются случаи формирования тубулярного ацидоза (при вовлечении проксимальных канальцев с изменениями кислотно-основного состояния, рН мочи), а также почечной глюкозурии [11]. Увеличение зон фиброза тубулоинтерстиция, кроме снижения синтеза простагландинов, сопровождается дефицитом эритропоэтина и формированием анемического синдрома. Уже при ХБП С2 снижение гемоглобина выявляется у 5% больных; на стадии С3 их число достигает 10-20%; на преддиализной стадии (С4) – до 60% и на стадии С5 хронической болезни почек – 80-90% пациентов.
К осложнениям НПВС — ассоциированного ХТИН относится некроз почечных сосочков с клинической картиной почечной колики, причиной которых может быть острое поражение сосудов папиллярной зоны. Характерны болевой синдром, преходящая макрогематурия, симптомы общей интоксикации. У пациентов наблюдаются также повышение риска карциномы мочевых путей, более частое присоединение мочекаменной болезни. Из внепочечных проявлений можно отметить рост частоты язвенной болезни, поликистоза почек; повышение уровня печеночных трансаминаз; случаи возникновения депрессии, пароксизмов аритмий, формирования полинейропатии.
Длительное снижение кровотока с хронической ишемией тканей почек приводит, в том числе, к активации синтеза профибротических цитокинов и факторов роста. Следствием становится ускорение процессов нефросклероза с нарушением канальцевых функций, расширением зоны фиброза интерстиция и исходом в терминальную почечную недостаточность.
в) Вторичные гломерулопатии
К ним, прежде всего, относятся непролиферативные гломерулопатии: болезнь минимальных изменений, мембранозная нефропатия и фокальный сегментарный гломерулосклероз. В патогенезе одним из ведущих механизмов выделяют подоцитопатию, ассоциированную с наличием в эпителиальных клетках базальной мембраны клубочков экспрессии ЦОГ-2, а также воздействие провоспалительных цитокинов. Не исключено и прямое токсическое действие НПВС, с участием нарушений внутриклубочковой гемодинамики [12].
Клинически эти заболевания почек (в частности, ФСГС и мембранозную нефропатию) объединяют общие критерии — развитие тяжелого нефротического синдрома с характерной резистентностью к базисной терапии; морфологически – отсутствие маркеров воспалительного процесса (пролиферации мезангия и клеточной инфильтрации). Принципом лечения вторичных гломерулопатий традиционно считается воздействие на основное заболевание; в данном случае — на НПВС-нефропатию. К сожалению, патогенетическое лечение данной патологии почек заключается лишь в отмене всех нефротоксичных лекарств. Терапия вторичных гломерулопатий и нефротического синдрома должна проводиться в соответствии с современными клиническими рекомендациями.
Диагностика НПВС-ассоциированной нефропатии
В остром периоде почечного повреждения диагностически значимы такие признаки, как быстрый (преимущественно в первые 24 часа) рост азотемии, падение СКФ, олигоанурия. Инструментальные методы определяют картину диффузного отека паренхимы с увеличением размеров почек, снижение дифференцировки коркового и мозгового слоев. Присоединение нефротического синдрома с протеинурией свыше 3,5 г/сутки, массивными периферическими и полостными отеками требует выполнения нефробиопсии для исключения возможной вторичной гломерулопатии.
Функциональные пробы позволяют выявить нарушения концентрации и структуру мочевого синдрома у пациентов с ХТИН. Кроме указаний на ежедневный прием НПВС в течение минимум 12 месяцев и структурных изменений при УЗ и КТ исследованиях, к малым диагностическим критериям относятся: анамнез любого хронического болевого синдрома, особенности личности (депрессия, ипохондрия), стерильная лейкоцитурия, язвы желудка и 12-перстной кишки. Инструментальные методы (ультразвуковая диагностика, динамическая сцинтиграфия) обнаруживают симметричное уменьшение размеров почек и снижение выделительной функции.
Перспективным для ранней диагностики хронических тубулопатий считается определение бета-2-микроглобулина в моче, в качестве предиктора неблагоприятного течения со снижением числа функционирующих нефронов. Данный маркер опережает по срокам повышение уровня креатинина крови. Нефротоксическое действие НПВС сопровождается нарастанием уровня некоторых энзимов в моче, которые могут использоваться в качестве ранних биомаркеров почечного повреждения. Среди них – NAG (лизосомальный фермент, секретируемый эпителиоцитами при повреждениях канальцев), гамма-ГТП, щелочная фосфатаза, ЛДГ и др. Уровень NAG достоверно коррелирует с атрофией эпителия канальцев, повышается до появления альбуминурии и роста креатинина. По данным эпидемиологического обследования жителей Пекина, регулярно принимавших НПВС, повышение NAG было отмечено почти у 40% пациентов, при отсутствии альбуминурии и снижения скорости клубочковой фильтрации [13].
Лечение.
При возникновении острой нефропатии, связанной с приемом препаратов из группы НПВС, в первую очередь отменяются все нефротоксичные лекарства; оценивается уровень азотемии и скорости клубочковой фильтрации, водный и электролитный баланс. Симптоматическая неотложная терапия проводится по стандартам оказания медицинской помощи при ОПП; с осмотром нефролога в течение первых суток. При назначении антигипертензивных препаратов следует избегать представителей групп ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина-II, особенно у пациентов со снижением СКФ; альтернативой обычно служат блокаторы кальциевых каналов [14]. Контроль сердечной деятельности и купирование гиперкалиемии также относятся к неотложным мероприятиям.
Отсутствие эффекта от консервативной терапии, избыточная гидратация с угрозой отека легких и мозга, прогрессирующий рост уровня мочевины крови до 30 ммоль/л и более, содержания калия крови свыше 6,5 ммоль/л требуют начала заместительной почечной терапии. При этом оптимальным является перевод пациента в подразделение интенсивной терапии с наличием штатного реаниматолога и/или специалиста по проведению диализа.
Клиническая манифестация исходно бессимптомного ХТИН, индуцированного длительным приемом НПВС, проявляется артериальной гипертензией, начальными симптомами анемии, полиурией с возможным формированием «соль — теряющей почки». Комплексная симптоматическая терапия включает малобелковую диету с ограничением соли и приемом кетостерила (при снижении СКФ менее 60 мл/мин.), антигипертензивные средства (в частности, блокаторы кальциевых каналов), препараты эритропоэтина и железа, коррекцию дизэлектролитемии.
После ОПП, ассоциированного с приемом препаратов из группы НПВС, существует высокий риск так называемого «выздоровления с дефектом» и дальнейшего прогрессирования почечной дисфункции с исходом в терминальную почечную недостаточность. В подобных случаях прогноз во многом зависит от возможности и скорости восстановления концентрационной функции почек [15]. Формирование артериальной гипертензии на фоне длительного течения хронического тубулоинтерстициального НПВС-нефрита значимо повышает опасность жизнеугрожающих сердечно-сосудистых осложнений – острого инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения и др. [16].
Внепочечные НПВС-ассоциированные осложнения.
Бесконтрольный прием нестероидных ПВС формирует почву для большого числа вариантов побочных эффектов и осложнений с полиорганной локализацией, представляющих сегодня реальную угрозу здоровью и жизни пациентов.
Факторы риска НПВС – ассоциированной внепочечной патологии:
-возраст старше 65 лет; женский пол;
— курение; злоупотребление алкоголем;
-ИБС, застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кроовообращения в анамнезе;
— недостаточный контроль артериальной гипертензии;
— анамнез, включающий язвенную болезнь и эпизоды желудочно-кишечных кровотечений; инфекция Helicobacter pylori;
— длительный прием нескольких препаратов из группы НПВС или одного препарата в высоких дозах;
— прием антикоагулянтов, глюкокортикостероидов (ГКС);
— ревматоидный артрит.
Наиболее частыми считаются нежелательные эффекты, возникающие в желудочно-кишечном тракте. Так, в 1998 году в США за год зафиксировано более 16 тысяч летальных исходов, причинами которых стали язвы желудка и 12-перстной кишки, кровотечения, перфорации стенок кишок. В Великобритании по той же причине насчитывается до 2 000 летальных случаев за год Подобный уровень смертности сопоставим с числом подобных исходов в популяции пациентов с ВИЧ-инфекцией.
Максимум осложнений связан с использованием неселективных препаратов, которые у 5% пациентов могут приводить к летальным исходам. В группу преимущественно селективных средств с несколько меньшим количеством побочных эффектов входят: мелоксикам, пироксикам, нимесулид. Высокоселективные НПВС (коксибы), в основном, обладают минимальной частотой желудочно-кишечных повреждений. Важнейшими факторами риска возникновения гастроэнтеропатий служат: язвенный анамнез с доказанным наличием язвы желудка и/или 12-перстной кишки, наличие в анамнезе эпизода желудочно-кишечного кровотечения; сопутствующий прием антикоагулянтов [17]. Все прочие факторы риска ассоциируются с меньшей вероятностью осложнений: возраст 65 лет и более, курение, прием ГКС, инфекция Н. pylori [18].
а) НПВС — ассоциированная гастропатия
Включает эрозии пищевода, эрозивно-язвенные поражения слизистой желудка и 12-перстной кишки; гастроинтестинальные катастрофы (кровотечения, перфорации, нарушения проходимости желудочно-кишечного тракта). В наибольшей степени этим угрозам подвержены пациенты с ревматоидным артритом (свыше 60%), болезнью Бехтерева, остеоартрозом [19]. Частота при длительном приеме, прежде всего, неселективных препаратов составляет свыше 40%; кровотечения и перфорации наблюдаются в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции [20]. Даже при однократном приеме бессимптомные («немые») язвы желудка выявляются эндоскопически у 30% больных; язвы 12-перстной кишки — у 19%; эрозии и подслизистые геморрагии – в 50% случаев. В США ежегодно диагностируется около 70 тысяч случаев НПВС-гастропатии, при этом летальность на фоне приема НПВС в 2-3 раза выше, чем в сходной группе пациентов, не использующих данные препараты [21].
Механизмы развития включают снижение защитных факторов слизистой желудка (простагландин Е2, простациклин, липоксин); угнетение пролиферации и регенерации эпителия; ухудшение кровотока и микроциркуляции, дисфункцию эндотелия; активацию агрессивных факторов [22]. Максимальный риск осложнений определяется на фоне сочетания с приемом ГКС, антикоагулянтов, аспирина; обсуждается также роль инфекции H. pylori. Среди клинических проявлений следует упомянуть дискомфорт в эпигастрии, изжогу, тошноту, реже – рвоту (так называемые «малые диспептические явления»), наблюдаемые у 40% пациентов. В некоторых случаях гастропатия дебютирует картиной внезапного желудочного кровотечения, особенно у пожилых больных.
Реальной альтернативой может быть использование высокоселективного целекоксиба, что сопровождается язвенными осложнениями (желудок, 12-перстная кишка) в три раза реже, по сравнению с неселективным напроксеном [23]. Несколько крупных исследований [24] показали преимущество целекоксиба, по сравнению с другими препаратами, как оптимального средства с позиций гастроинтестинальной безопасности.
б) НПВС — энтеропатия
Наиболее часто происходит поражение тонкой кишки с развитием эрозивно-язвенных процессов, в том числе, изолированное (без явлений гастропатии), что затрудняет диагностику. Энтеропатией обусловлено свыше 40% клинически значимых кровотечений, имеющих причинную связь с НПВС [25]; встречаются также кишечные перфорации, особенно на фоне приема индометацина, напроксена.
В основе возникновения осложнений лежат повышение проницаемости защитного кишечного барьера, приводящее к снижению его устойчивости; попадание в кровоток токсинов, пищевых макромолекул, желчных кислот; перемещение бактерий и их компонентов с развитием хронического воспаления. Трудно диагностируемые эрозивно-язвенные повреждения тощей и подвздошной кишок приводят к малозаметной хронической кровопотере с формированием анемии. Встречаются также профузные кровотечения, перфорации. В особых случаях происходит образование подслизистых грануляций с возникновением так называемых «мембран» (diaphragm-like strictures) — тонких кольцевидных структур в просвете кишки, способных вызывать кишечную непроходимость [18]. Кроме того, наблюдается развитие синдрома мальабсорбции с постепенным снижением показателей белкового обмена. В ряде исследований показана высокая безопасность целекоксиба с минимальным количеством случаев энтеропатий [26].
в) НПВС –диспепсия
Следствие различных вариантов дисфункции желудочно-кишечного тракта; частое осложнение, отмечаемое у 30% больных на фоне регулярного приема НПВС. Заметно влияет на качество жизни; при этом оказалось, что часть пациентов (до 10%) вынуждены прекратить прием рекомендованных препаратов в связи с тяжелыми диспепсическими расстройствами [27].
г) Гепатотоксические реакции
Возникают чаще на фоне приема диклофенака, парацетамола, индометацина, особенно в сочетании со статинами ранних генераций. Риск повышается на фоне исходных хронических заболеваний печени. При этом не рекомендуется применение парацетамола, передозировка которого вызывает доказанную гепатотоксичность вплоть до острой печеночной недостаточности. Показан профилактический прием гепатопротекторов.
Диагностика, профилактика и лечение НПВС-ассоциированной патологии желудочно-кишечного тракта.
Основу составляют эндоскопические методы, которые должны выполняться до начала приема НПВС и в дальнейшей динамике. Необходимо также мониторирование критериев диспепсии, анемического синдрома, нарушений белкового обмена, нутритивного статуса, уровня печеночных ферментов. Для профилактики и лечения желудочно-кишечных осложнений назначаются гастропротекторы: блокаторы Н-2 рецепторов; антациды, препараты висмута. Препарат гастал содержит соединения алюминия, магния; образует нерастворимые соли с соляной кислотой; купирует спазм гладких мышц кишечника. Широко используемый ранее ингибитор протонной помпы «омепразол» и его аналоги (эзомепразол) в последнее время не рекомендуются к применению в связи с нефротоксичностью (аллергические тубулопатии), частыми гепатопатиями, а также с повышением риска кишечных инфекций, прогрессирования остеопороза [28].
В оценке безопасности НПВС ключевую роль играет угроза возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Это во многом связано с участием продуктов арахидоновой кислоты (простациклина, тромбоксана) в регуляции сосудистого гомеостаза и взаимосвязью с риском атеротромбоза.
а) Артериальная гипертензия
Дестабилизация артериальной гипертензии является наиболее частым нежелательным эффектом приема нестероидных ПВС, особенно при исходных сердечно-сосудистых заболеваниях. Влияние данной группы препаратов на почечную гемодинамику, которая во многом зависит от активности ЦОГ-2, сопровождается также прогипертензивным действием. К росту артериального давления приводят следующие механизмы:
— снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия;
— увеличение вне- и внутрипочечной вазоконстрикции на фоне подавления синтеза простагландинов с вазодилататорной активностью, и/или усиленного высвобождения норадреналина с ростом чувствительности сосудистой стенки к циркулирующим вазоконстрикторам;
— снижение почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, рост секреции эндотелина-1;
— прямое токсическое действие НПВС с повреждением почечной ткани.
Характерное для многолетнего приема НПВС снижение эффективности (на 30%) ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина-II, бета-блокаторов, диуретиков также способствует недостаточному контролю гипертензии. При наличии у пациентов хронической сердечной недостаточности отсутствие ожидаемых лечебных эффектов базисных лекарств может приводить к декомпенсации сердечной деятельности [29]. Альтернативой считаются блокаторы кальциевых каналов, в меньшей степени подверженные влиянию НПВС, а также обладающие нефропротективным действием. Практически важно, что любые препараты (как неселективные, так и селективные (из группы коксибов) способны вызывать появление и/или прогрессирование гипертонии. Рост АД наблюдается более чем у 40% больных, регулярно принимающих НПВС [30]. Тем не менее, в США нестероидные противовоспалительные средства назначаются одной трети всех пациентов с артериальной гипертензией, что составляет около 20 миллионов человек [31].
б) Хроническая сердечная недостаточность (ХСН)
С механизмами развития связаны такие эффекты НПВС, как задержка жидкости и натрия, рост АД, снижение эффекта от диуретиков, ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов АТ-II. В Европе, по результатам обследования 10 миллионов пациентов, выявлен достоверный рост рисков смерти или госпитализации в связи с хронической сердечной недостаточностью вследствие приема нестероидных ПВС. В другом исследовании у пациентов с ХСН показана повышенная угроза повторной госпитализации или смерти на фоне высоких доз напроксена (более 500 мг/сутки). Необходимо подчеркнуть, что этот неселективный препарат из группы НПВС считается оптимальным для применения при наличии кардиоваскулярных рисков. Как показали результаты нескольких метаанализов сравнительной кардиоваскулярной безопасности селективных и неселективных НПВС (116 тысяч пациентов), именно напроксен отличался наименьшим риском осложнений [31]. В то же время, известна значительная частота типичных желудочно-кишечных неблагоприятных событий, связанных с напроксеном. В частности, показано, что он угнетает агрегацию тромбоцитов с ухудшением прогноза при желудочно-кишечных кровотечениях.
Таким образом, в ходе постоянного использования данных препаратов угроза возникновения или усугубления ХСН в несколько раз выше, чем у пациентов, не принимающих НПВС; каждая пятая госпитализация прямо или косвенно связана с употреблением этих средств. Однако в поликлинической практике часто встречаются пациенты с доказанной хронической сердечной недостаточностью, которые при выписке из стационаров получили рекомендации по ежедневному приему всё тех же НПВС.
в) Острый инфаркт миокарда; внезапная коронарная смерть
Указанные неблагоприятные события возникают с частотой 1-2% от всех пациентов, ежедневно принимающих НПВС: при пересчете цифра составила от 300 до 400 тысяч человек в мире. Патогенетические механизмы во многом аналогичны таковым при ХСН и артериальной гипертензии, в сочетании с высоким риском коронаротромбозов. Обоснованными представляются выводы о весомых противопоказаниях к назначению любых НПВС пациентам с очень высоким риском кардиоваскулярных осложнений, в частности, с наличием клинической картины ИБС и перенесенного острого инфаркта миокарда в анамнезе. Это положение во многом относится и к высокоселективным коксибам: рофекоксибу, лумирококсибу, эторикоксибу.
«Аспириновая» бронхиальная астма
Выявляется в ходе провокационных проб у 20-40% больных бронхиальной астмой, наблюдается у женщин в 2 раза чаще. Развивается у пациентов, длительно принимавших неселективные НПВС, особенно при парентеральном введении. На фоне использования селективных препаратов (нимесулид, коксибы) бронхоспастические реакции возникают реже (в 6 – 20% случаев). Полная астматическая триада Фернана – Видаля (бронхиальная астма, непереносимость аспирина, полипозная риносинусопатия) наблюдается у одной трети пациентов; неполная – у 60-70% [9].
Одним из ведущих механизмов патогенеза считается блокада ЦОГ с конкурентной активацией лейкотриенов, вызывающих бронхообструкцию. Клиническая картина – спазм гладкой мускулатуры бронхов, отек слизистой, стимуляция хемотаксиса эозинофилов и клеток воспаления — развивается на фоне генетической предрасположенности. В частности, у 70% больных с аспириновой бронхиальной астмой нарушен полиморфизм гена LT-С4-синтазы. Течение, как правило, тяжелое; наиболее угрожающий вариант, требующий реанимационного пособия – развитие астматического статуса; описаны реакции по типу анафилактического шока. В терапии основу составляют ингаляционные ГКС или их комбинации с бронхолитиками (беклометазон, симбикорт и др.). Возможно применение эфферентных методов для снижения чувствительности пациентов к препаратам НПВС.
Профилактика НПВС-ассоциированных осложнений.
В 2010 г. завершилось исследование LOGICA [32], в ходе которого выполнена комплексная оценка частоты кардиоваскулярных и желудочно-кишечных рисков осложнений, связанных с регулярным приемом нестероидных ПВС. В исследование было включено 3293 пациента в возрасте старше 60 лет, с суставной патологией и сопутствующими гастроинтестинальными и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Результаты показали высокую встречаемость маркеров желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых рисков, а также сочетания этих факторов (табл.).
Табл. Частота желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с заболеваниями суставов, принимающих НПВП (The LOGICA stady, 2010)
| Фактор риска | С-С риск | ЖК-риск | Частота осложнений
(абсолют. / % |
| Повышенный ЖК-риск 86,6% | Низкий
Низкий Низкий |
Низкий
Умеренный Высокий |
334/10,3
502/15,5 49/1,5 |
| Повышенный СС-риск 71,7% | Умеренный
Умеренный Умеренный |
Низкий
Умеренный Высокий |
58/1,8
698/21,5 171/5,3 |
| Высокие ЖК- и СС-риски
15,5% |
Высокий
Высокий Высокий |
Низкий
Умеренный Высокий |
46/1,4
886/27,3 504/15,5 |
В итоге были выработаны предложения по профилактике НПВС-ассоциированных осложнений, включающие тщательную оценку факторов риска и назначение наиболее безопасного препарата для конкретного пациента. При этом должны учитываться доказанные положения по сравнительной эффективности и безопасности лекарственных средств, базирующиеся на выводах рандомизированных клинических исследований.
В последнее время разработан ряд НПВС с использованием донаторов оксида азота. К ним, в частности, относятся «напроксинод» (аналог напроксена), «найзилат» (аналог нимесулида, доступен и используется в практической работе). При этом достигается некоторый прирост синтеза простагландинов с функцией защиты слизистой желудка, более выраженной вазодилатацией; имеются предварительные данные о снижении частоты побочных эффектов и осложнений (преимущественно гастроэнтеральных).
Суммируя известные рекомендации, необходимо подчеркнуть несколько практически значимых моментов:
— в целом прием любых НПВС повышает угрозу большинства осложнений минимум в два раза;
— перед назначением данной группы препаратов обязательным должно быть углубленное обследование пациента с оценкой исходного риска нежелательных эффектов;
— наличие язвенной болезни с эпизодами кровотечений; ишемической болезни сердца и перенесенного острого инфаркта миокарда в анамнезе следует расценивать в качестве относительных противопоказаний к применению нестероидных ПВС;
— в группах повышенного риска показан выбор селективных и высокоселективных средств с наименее допустимыми дозами и продолжительностью лечения; при этом необходимо сочетание с безопасными препаратами протекторного действия;
— в сложных случаях целесообразна консультация кардиолога (гастроэнтеролога, нефролога) для совместного индивидуального подбора оптимальных препаратов и алгоритма их использования.
На практике в качестве альтернативных методов и средств борьбы с синдромом хронической боли предлагаются: комбинации парацетамола с опиоидами, локальное пара-/внутрисуставное или накожное применение НПВС и глюкокортикоидов; длительное использование антидепрессантов [33], миорелаксантов, наружных кинезиотейпов.
Выводы
Нестероидные противовоспалительные средства имеют доказанную терапевтическую ценность для медицинской практики как основной класс анальгетиков; их значение особенно велико в свете современных представлений о негативном влиянии хронической боли на организм человека. Однако бесконтрольное расширение показаний к назначению как селективных, так и неселективных НПВС приводит к существенному росту тяжелых осложнений и возрастанию частоты летальных исходов. Развитие НПВС – ассоциированных нарушений внутренних органов происходит как в первые дни лечения, так и в более отдаленные сроки.
Тщательный контроль за показаниями к назначению этой группы лекарственных средств, индивидуальная оценка факторов риска и мониторирование основных параметров функции возможных органов-мишеней до и во время приема нестероидных противовоспалительных препаратов позволят снизить количество опасных неблагоприятных событий.
Знание вопросов диагностики, лечения и профилактики НПВС – ассоциированной патологии, тяжелых и часто жизнеугрожающих осложнений необходимо терапевтам, нефрологам, кардиологам, ревматологам, представителям других врачебных специальностей.
Предыдущая статья
Уважаемые коллеги! Вашему вниманию предлагается очередной выпуск журнала «Вестник терапевта», пос...
Следующая статья
О.А. Нагибович, М.В. Захаров, В.А. Шелухин, В.В. Аксенов, Д.А. Шипилова ФГБВОУ ВО «Военно-медицин...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.