Цель обзора: представить современные представления о патогенезе и лечении анемии при хронической болезни почек.
Основные положения: в статье подробно разобраны современные представления о механизмах развития анемии, развивающейся вследствии хронической болезни почек. Рассмотрены особенности регуляции обмена железа и эритропоэтина. Большое внимание уделено подходам к коррекции анемии, особенностям введения препаратов. Также представлены последние направления в разработке новых препаратов.
Заключение: анемия при ХБП является одним из наиболее распространенных осложнений, поражающих почти всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Адекватная коррекция почечной анемии может снизить смертность, частоту госпитализаций, риск прогрессирования ХБП и улучшить качество жизни, связанное со здоровьем.
Ключевые слова: анемия, лечение, патогенез, хроническая болезнь почек
Рябова Т.С., Ракитянская И.А. Анемия при хронической болезни почек // Вестник терапевта. 2021. № 4 (51). URL: https://therapyedu.su/statyi/anemija-pri-hronicheskoj-bolezni-pochek/(дата обращения: дд.мм.гггг).
Рябова Татьяна Сергеевна – д. м. н., доцент кафедры нефрологии и эфферентной терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. 194944, Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 17, лит. А. SPIN-код: 5708-0212. https://orcid.org/0000-0001-9543-9646. E-mail: tita74@mail.ru
Ракитянская Ирина Анисимовна – д. м. н., профессор, иммунолог-консультатнт городского амбулаторного отделения аллергологии-иммунологии и клинической трансфузиологии ГБУЗ ГП № 112; 195220, Россия, г Санкт-Петербург, ул. Академика Байкова д.25/1. ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2524-4602. E-mail: tat-akyla@inbox.ru
Anemia in chronic kidney disease
T.S. Riabova1, I.A. Rakityanskaya2
1S.M. Kirov Military Medical Academy (a Federal Government-funded Military Educational Institution of Higher Education), Russian Federation Ministry of Defense; Russia, St. Petersburg
2The outpatient department of allergology-immunology and clinical transfusiology of the City Polyclinic 112 of St. Petersburg, Russia, St. Petersburg
Abstract
Objective of the Review. The purpose of this article was to review the present modern ideas about the pathogenesis and treatment of anemia in chronic kidney disease
Key Points. The article analyzes in detail the modern ideas about the mechanisms of anemia development due to chronic kidney disease. The features of the regulation of iron and erythropoietin metabolism are considered. Much attention is paid to approaches to the correction of anemia, the features of drug administration. The latest trends in the development of new drugs are also presented.
Conclusion. Anemia in CKD is one of the most common complications affecting almost all patients with renal insufficiency. Adequate correction of renal anemia can reduce mortality, hospitalization rates, the risk of CKD progression, and improve health-related quality of life.
Keywords: chronic kidney disease, anemia, pathology, treatment
Т.С.Рябова, И.А. Ракитянская
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации; Россия, г. Санкт-Петербург
Анемия — клинико-гематологический синдром, характеризующийся снижением содержания гемоглобина в единице объема крови, чаще при одновременном уменьшении количества эритроцитов, что приводит к развитию кислородного голодания тканей. В XXI в. анемия остается широко распространенным осложнением хронической болезни почек (ХБП), которое способствует ухудшению исходов и снижению качества жизни пациентов.
Высокая распространенность анемии при ХБП представляет собой серьезное клиническое и экономическое бремя для здравоохранения. Анемия связана с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и смертности от всех причин. Американская кардиологическая ассоциация признает анемию в качестве нетрадиционного (вне Фрамингемской шкалы риска) фактора сердечно-сосудистого риска у пациентов с ХБП. Многочисленные исследования в США, Дании, Японии и других странах продемонстрировали связь между анемией и повышенным риском серьезных сердечно-сосудистых событий, экстренной госпитализацией и смертностью от всех причин у больных с ХБП как на додиализном этапе, так и на фоне диализной терапии. Ежемесячные затраты на лечение пациента с ХБП и анемией в США составляют до 4800 долларов.
Согласно рекомендациям ВОЗ анемия определяется при снижении уровня гемоглобина менее 130 г/л для мужчин и менее 120 г/л для небеременных женщин. По рекомендациям KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes — Инициатива по улучшению глобальных исходов заболеваний почек) для пациентов с ХБП, не получающих заместительную почечную терапию, нужно ориентироваться на эти же цифры. Согласно национальным рекомендациям у больных на заместительной почечной терапии анемией следует считать снижение гемоглобина:
Снижение гемоглобина ниже указанных значений требует проведения диагностических мероприятий для уточнения причин развития анемии.
Распространенность анемии увеличивается по мере прогрессирования ХБП, значительно — когда клиренс креатинина падает ниже 70 мл/мин у мужчин или ниже 50 мл/мин у женщин.
Согласно анализу NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey — Национальное исследование здоровья и питания) распространенность анемии составляет 17,4, 50,3 и 53,4% на 3, 4 и 5 стадиях ХБП соответственно. Распространенность анемии увеличивается с возрастом: среди более молодых пациентов она составляет 28,0%, а среди пожилых — 50,1% [2].
Механизмы развития почечной анемии
Развитию анемии способствуют несколько факторов. Среди наиболее существенных необходимо выделить:
Эритропоэтин. Гормон эритропоэтин (ЕРО) необходим для продукции эритроцитов. Впервые взаимосвязь между содержанием O2 в крови и эритропоэзом была описана французским анатомом Ф.-Ж. Вио в 1890 г. [4], который показал рост числа эритроцитов во время путешествия в высокогорье Перу (Марокко, около 4500 м). Действительно, специфическим стимулом для экспрессии ЕРО является снижение давления O2 в тканях. Основным регулятором эритропоэза служит гипоксия, которая приводит к экспоненциальному увеличению уровня ЕРО в сыворотке. Во время внутриутробного состояния ЕРО экспрессируется в гепатоцитах, после рождения основным местом продукции являются перитубулярные фибробласты в коре почек. мРНК ЕРО также обнаруживается в печени, селезенке, легких и яичках, но эти органы не способны заменить ЕРО почек при ХБП. ЕРО, продуцируемый в головном мозге, действует локально как нейропротекторный фактор [5].
Основными функциями EРО являются постоянное ежедневное сохранение массы эритроцитов и гемоглобина и ускорение восстановления эритроцитов после кровотечения.
Базальная концентрация ЕРО в плазме составляет 6–32 МЕ/л (около 10–11 моль/л). Уровень ЕРО плазмы зависит не только от скорости продукции ЕРО, но и от его усваивания и разрушения клетками–мишенями [6]. Развивающаяся анемия у больных ХПН не компенсируется достаточным увеличением эндогенного ЕРО. Период полураспада эндогенного ЕРО составляет 5 ч. Ген, кодирующий ЕРО, локализован в хромосоме 7 (q11–q22). Системный ЕРО является антиапоптотическим агентом для эритробластных предшественников, преимущественно для эритроидных колониеобразующих единиц, которые в ответ на EРО пролиферируют и дифференцируются, чтобы генерировать популяции проэритробластов и нормобластов [7]. Действие EРО усиливается под действием гормонов: тестостерона, соматотропина и инсулиноподобного фактора роста-1. Более высокие уровни эритроцитов и концентрации гемоглобина у мужчин по сравнению с женщинами обусловлены стимуляцией эритропоэза андрогенами и его ингибированием эстрогенами [8].
Почечные ЕРО-продуцирующие клетки. Физиологическим источником синтеза ЕРО в почках являются перитубулярные интерстициальные фибробластоподобные клетки, которые вырабатывают примерно 90% системного ЕРО у взрослого. Эта популяция клеток представляет собой гетерогенную группу неэндотелиальных почечных интерстициальных клеток с молекулярными и морфологическими особенностями, которые напоминают фибробласты.
При нормоксических условиях небольшое количество почечных ЕРО-продуцирующих клеток локализуется в кортикомедуллярной области. В условиях гипоксии количество ЕРО-продуцирующих клеток возрастает пропорционально степени гипоксии, что приводит к более равномерному их распределению и распространению по всей коре и медуллярной области [7, 8]. Кроме того, почечные перитубулярные интерстициальные клетки, а также субпопуляция гепатоцитов, локализованных вокруг воротной вены, представляют собой главные зоны фозиологической продукции ЕРО в условиях системной гипоксии.
Объем популяции ЕРО-продуцирующих клеток прямо коррелирует с общим уровнем почечной транскрипции EPO, который, в свою очередь, зависит от концентрации ЕРО в крови. Продукция EРО на клеточном уровне в почечных ЕРО-продуцирующих клетках может быть либо «включена», либо «выключена». Следовательно, общая продукция EРО в почках регулируется количеством почечных ЕРО-продуцирующих клеток. При развитии патологических условий, препятствующих почечным интерстициальным фибробластоподобным клеткам синтезировать ЕРО, происходит неадекватная продукция ЕРО, результатом которой является анемия.
Трансдифференцировка миофибробластов. Трансдифференцировка ЕРО-продуцирующих клеток в миофибробласты (основной источник коллагена в фиброзных почках) является наиболее вероятным механизмом, с помощью которого почечные ЕРО-продуцирующие клетки утрачивают способность синтезировать ЕРО при развитии ХБП. Неспособность продуцировать ЕРО обусловлена увеличением передачи сигналов NF-κB в этих клетках. Таким образом, причиной почечной анемии является не потеря клеток, продуцирующих ЕРО, а частичная трансдифференцировка ЕРО-продуцирующих клеток в фиброз-продуцирующие миофибробласты, которые экспрессируют меньшее количество ЕРО.
Синтез ЕРО в печени. Основным физиологическим источником синтеза ЕРО у взрослых являются почки, а печень — основное место продукции ЕРО в период эмбрионального развития. Печень продуцирует 10–15% общего уровня ЕРО, при этом 80% вырабатывают гепатоциты, а 20% — Ito-клетки (перициты), имеющие много общего с почечными фибробластами и известные как перисинусоидальные клетки. Продукция ЕРО в печени имеет биологическое значение для пациентов после нефрэктомии или при аплазии почки с тяжелой и продолжительной гипоксией, а также в случае гепатоцеллюлярной регенерации, например, в фазе восстановления после вирусного гепатита [9].
Молекулярные механизмы переключения синтеза ЕРО изучены мало. Печень способна вырабатывать ЕРО за счет увеличения ЕРО-продуцирующих гепатоцитов, локализованных вокруг воротной вены [10].
Гипоксия и эритропоэз. Изучение и понимание кислородзависимой регуляции эритропоэза позволило получить новые знания о патогенезе анемии, связанной с почечной недостаточностью. Большинство современных знаний о кислородзависимом контроле продукции ЕРО было получено в экспериментальных исследованиях in vitro с использованием клеток гепатомы человека (линии Hep3B и HepG2). Продукция ЕРО в зависимости от степени тяжести гипоксии приводит к повышению уровня ЕРО в сыворотке в несколько сотен раз.
Транскрипция гена ЕРО активируется гипоксия-индуцируемым фактором (HIF). HIF — это белок, активирующий не только ЕРО, но и фактор роста эндотелия сосудов, тромбоцитарный фактор роста, гликолитические ферменты (альдолаза А, энолаза-1, лактатдегидрогеназа А, фосфофруктокиназа-1, фосфоглицераткиназа-1).
Функции HIF:
Идентифицированы три HIF α-субъединицы: HIF-1α, HIF-2α и HIF-3α. Решающую роль в регуляции клеточной гипоксии играют HIF-2α и HIF-3α, которые не только участвуют в доставке кислорода и клеточной адаптации к гипоксии, но и включают анаэробный метаболизм, ангиогенез, митохондриальный метаболизм, клеточный рост и дифференцировку. В условиях гипоксии HIF-2 активируется и регулирует выработку ЕРО перитубулярными интерстициальными фибробластоподобными клетками и гепатоцитами. Первоначально HIF-2α был идентифицирован в эндотелиальных клетках, в последующих исследованиях продемонстрирована его экспрессия в гепатоцитах, кардиомиоцитах, глиальных клетках, пневмоцитах II типа и в почечных перитубулярных интерстициальных клетках [11].
HIF-2 играет решающую роль в регуляции поглощения железа. Данный фактор увеличивает транскрипцию генов, кодирующих транспортер двухвалентных металлов и дуоденальную цитохром b редуктазу 1, что показано в эксперименте на животных [12]. Транспортер двухвалентных металлов проникает через мембрану клеток, экспрессируется на границе щеточной каемки двенадцатиперстной кишки вместе с трансферрином в эндосомах предшественников эритроцитов, мембране макрофагов и клетках других типов, где участвует в транспорте железа, поставляемого трансферрином в цитоплазму.
В регуляции железа принимают участие и другие факторы:
В почках и печени HIF-2 способствует гипоксической индукции ЕРО и связывается со специфическими регуляторными элементами гена EPO, которые контролируют его кислородзависимую транскрипцию [13].
Гипоксия непосредственно влияет на костный мозг, стимулируя экспрессию ЕРО, регулирует компоненты синтеза гемоглобина, модулирует содержание стволовых клеток, их происхождение, дифференцировку и созревание. Локализация ЕРО-экспрессирующих клеток в кортикальной зоне влияет на продукцию гормона, т.к. существует постоянное соотношение между расходом крови и потреблением кислорода, при этом экстракция кислорода мала. На почечную кортикальную область почти не оказывают влияния изменения сердечного выброса и кровотока, т.к. потребление почечного кислорода уменьшается при снижении клубочковой фильтрации [13].
Воспаление и ЕРО. Воспаление при ХБП является одним из важных факторов, способствующих развитию анемии. Пациенты с ХБП (особенно получающие гемодиализ) склонны к развитию частых инфекций и тромбообразованию, что создаёт дополнительные источники воспалительного процесса. Основой патофизиологии анемии воспаления является продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α, ИФН-γ и ИЛ-6), которые ингибируют необходимую и адекватную реакцию эритропоэза. Повышение уровня циркулирующих цитокинов при ХБП может быть связано как с повышенной их продукцией, так и со сниженным почечным клиренсом. При воспалении увеличивается поглощение железа клетками ретикулоэндотелиальной системы. Воспаление приводит также к развитию резистентности к ЕРО, что усугубляет анемию.
Из возможных механизмов, участвующих в развитии анемии при воспалении, можно отметить следующие:
На более поздней стадии эритропоэза воспаление и/или инфекции ограничивают поступление железа в костный мозг, что связано уже с гепсидином [15]. Гепсидин связывается с экспортером железа ферропортином, в результате происходят интернализация и деградация, подавляющая продукцию ферропортина во всех клетках. Макрофаги перерабатывают железо из фагоцитированных стареющих эритроцитов; гепатоцитов, которые являются основными клетками для хранения железа; энтероцитов двенадцатиперстной кишки, которые поглощают диетическое железо.
Нарушения метаболизма железа. Дефицит железа или ограничение его доступности для эритропоэза является важным механизмом развития почечной анемии. На этом фоне воспаление нарушает доступность железа для синтеза гемоглобина, а проведение гемодиализа вызывает периодические потери крови во время диализа. Эти потери в 4–8 раз превышают ежедневную потерю 1–2 мг железа в физиологических условиях через желудочно-кишечный тракт и кожные покровы, в меньшей степени с мочой, а у женщин детородного периода — в период менструации и во время родов, и приводят к дефициту железа. В среднем ежегодные потери железа у диализных больных составляют 1,5–2,0 г.
В норме гемоглобинсинтезирующие эритроидные клетки потребляют 25 мг железа в день. Макрофаги, фагоцитирующие стареющие эритроциты и утилизирующие железо из распавшегося гемоглобина, являются самыми крупными поставщиками железа. Железо, поступающее в плазму из макрофагов, связывается с трансферрином плазмы, доставляется в клетки путем взаимодействия его с мембранными трансфериновыми рецепторами для повторного использования эритроидными клетками-предшественниками [16].
Трансферрин — это гликопротеин с молекулярной массой 79,6 кДа. Основным местом его продукции является печень. Трансферрин имеет два участка для связывания железа в зависимости от степени насыщения железом. Такой механизм обеспечивает более 90% всего железа, необходимого для физиологических процессов и эритропоэза. При превышении железосвязывающей способности трансферрина железо быстро удаляется из плазмы и осаждается в гепатоцитах и островковых клетках поджелудочной железы.
Координация между железом плазмы, утилизацией и хранением железа осуществляется посредством взаимодействия пептидного гормона гепсидина с единственным транспортером железа ферропортином. Ферропортин присутствует в энтероцитах двенадцатиперстной кишки, селезеночных и печеночных макрофагах и, в меньшей степени, в гепатоцитах, т.е. во всех клетках, которые экспортируют железо. Ферропортин также встречается в легких, почечных канальцах и предшественниках эритроцитов в костном мозге.
Регулирование абсорбции и распределение железа в тканях осуществляется посредством экспрессии рецептора ферропортина. При снижении уровня внутриклеточного железа происходит блокада перемещения ферропортина, что предотвращает чрезмерное истощение внутриклеточного железа. При увеличении уровня внутриклеточного железа повышенное перемещение ферропортина обеспечивает экспорт переработанного железа из макрофагов [17].
Гепсидин и гомеостаз железа. Первичным регулятором системного гомеостаза железа и, следовательно, доступности железа для эритропоэза является биоактивный гепсидин. Он синтезируется как прегормон, расщепляется внутри клетки и состоит из 25 аминокислот, содержит 4 дисульфидные связи и синтезируется в основном гепатоцитами, в меньшей степени макрофагами и адипоцитами, которые экспрессируют мРНК гепсидина. Продукция гепсидина регулируется железом таким образом, что большое количество гепсидина вырабатывается гепатоцитами при избытке железа, что ограничивает дальнейшее всасывание железа и выход из депо [18]. При недостатке железа гепатоциты продуцируют мало гепсидина или вообще не продуцируют, это позволяет большему количеству железа попадать в плазму. В ответ на кровопотерю или гипоксию физиологически увеличивается продукция эритроцитов. Поэтому и продукция гепсидина гомеостатически регулируется анемией и гипоксией. При уменьшении уровня гепсидина большее количество железа поступает из пищи и из мест аккумуляции пула в макрофагах и гепатоцитах [19].
Гепсидин плазмы крови циркулирует в ассоциации с α2-макроглобулином [20], однако значительная часть гепсидина остается несвязанной при физиологических концентрациях. Из-за небольшого размера (2,7 кДа) гепсидин легко проходит через гломерулярную мембрану. При ХБП клиренс гепсидина снижается, что приводит к его накоплению в плазме, где он может способствовать секвестрации железа в макрофагах и ограничивать доступность железа для эритропоэза [20, 21]. Этот механизм в значительной степени способствует развитию нефрогенной анемии.
Уровень гепсидина также является реагентом острой фазы воспаления. Синтез гепсидина индуцируется воспалением и инфекцией.
Показано, что через 2 часа после инфузии ИЛ-6 уровень гепсидина в моче повышается в 7,5 раз, а через 24 часа концентрация гепсидина снижается до исходного уровня. Через 2 часа после инфузии, когда экскреция гепсидина становится самой высокой, сывороточное железо снижалось в среднем на 34%, а насыщение трансферрином снижается на 33% по сравнению с прединфузионными значениями [22]. К регуляторам гепсидина относятся гормон роста, стероидные гормоны (эстроген, тестостерон) и метаболические пути (голодание/глюконеогенез). Однако роль этих факторов в гомеостазе гепсидина и железа и патобиологии пока не ясна [23, 24].
Упрощенно схема патогенеза почечной анемии представлена на рис. 1.
Рис.1. Схема патогенеза анемии при ХБП
Классификация анемии
В зависимости от выраженности снижения концентрации гемоглобина принято выделять три степени тяжести анемии:
Клиническая картина анемии
Клиническая картина анемии при ХБП не имеет специфических особенностей и обусловлена развитием гипоксии тканей и компенсаторными реакциями, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой, дыхательной и центральной нервной систем. Наиболее характерными и в то же время неспецифичными проявлениями анемии являются слабость, повышенная утомляемость, снижение работоспособности, снижение способности концентрировать внимание, сонливость. Пациенты могут жаловаться на головокружения, шум в ушах, мелькание «мушек перед глазами», могут наблюдаться предобморочные и обморочные состояния, а также сердцебиения, возникающие или усиливающиеся при физической нагрузке, одышка при физической нагрузке.
Диагностика
Анемия при ХБП гипопролиферативная, как правило, нормохромная и нормоцитарная, т.е. морфологически не отличима от анемии хронических заболеваний. Диагноз нефрогенной анемии является своего рода диагнозом исключения и устанавливается после исключения анемии другого генеза.
Всем пациентам с ХБП (независимо от возраста и стадии ХБП) первично показано обследование с определением следующих показателей [26, 27]:
В случае недостаточной информативности данных, полученных на начальном этапе, следует провести развернутое клиническое обследование, которое может включать:
Целевым уровнем гемоглобина при лечении почечной анемии, согласно большинству имеющихся рекомендаций, является 100–120 г/л, и это в равной степени относится к больным как в преддиализных стадиях ХБП, так и на диализе и после трансплантации почки. У пациентов на диализе следует помнить о динамике уровня гемоглобина от процедуры к процедуре. Междиализное увеличение веса способствует снижению уровня гемоглобина, в то время как интрадиализная ультрафильтрация приводит к повышению его уровня. Таким образом, в образце крови перед диализом уровень эуволемического гемоглобина занижен, а после диализа — завышен. И действительно, изменения гематокрита могут варьировать от начала к концу диализа до 6% в зависимости от объема ультрафильтрации. В исследовании E. Movilli с соавторами у пациентов с хроническим гастритом и дуоденитом, получавших ЕРО подкожно, средний уровень гемоглобина до диализа был на 10 г/л ниже, чем средний уровень гемоглобина после диализа [25].
Лечение почечной анемии
Коррекцию анемии у пациентов с ХБП С3–С5 и С5Д рекомендуется начинать при уровне гемоглобина 90–100 г/л и достаточном для стимуляции эритропоэза пула железа [26].
Препараты железа. Оптимальными уровнями показателей обмена железа являются:
В отсутствие причин для явных нарушений всасывания железа в ЖКТ можно использовать пероральные препараты железа с учетом потенциальной токсичности Fe2+ для эпителия проксимальных канальцев. Приемлемо применение любых препаратов железа для приема внутрь. Суточная доза элементарного железа должна составлять не менее 200 мг. При наличии нарушений ЖКТ или других причин ухудшения всасывания железа, особенно при прогрессировании уремии, следует использовать препараты железа для парентерального применения.
Прежде чем начинать терапию, необходимо определить тип дефицита железа: абсолютный или относительный.
Абсолютный дефицит железа — это общее снижение запасов железа в организме, определяемое при уровне ферритина сыворотки < 100 мкг/л и TSAT < 20%.
Функциональный дефицит железа проявляется неспособностью обеспечить необходимым количеством железа пролиферирующие эритробласты, несмотря на достаточные запасы железа в организме. Лабораторно определяется как уровень ферритина > 100 мг/л, а TSAT < 20%.
При выявлении абсолютного дефицита железа рекомендуется внутривенное введение 1000 мг железа за 6–10 нед. Обычно вводят по 100 мг железа 1–2 раза в неделю до достижения целевого уровня гемоглобина. В последующем вводятся поддерживающие дозы железа 1 раз в 2–4 нед под обязательным лабораторным контролем (например, 100 мг 1 раз в неделю). Следует иметь в виду, что для повышения уровня гемоглобина на 10 г/л необходимо не менее 150 мг железа. В табл. 1 указаны препараты железа, используемые в России.
Таблица 1. Препараты железа для внутривенного применения
Внутривенные формы препаратов железа не рекомендуется использовать у пациентов с активным инфекционным процессом. Это связано с тем, что железо необходимо для роста и пролиферации большинства патогенных организмов, включая бактерии, вирусы, грибы, паразитов и гельминтов, а также оказывает подавляющий эффект на иммунную систему и реакцию организма на микробы.
Рассмотрим примеры интерпретации результатов статуса железа и принятых решений о необходимости дальнейшей терапии препаратами железа.
Средства, стимулирующие эритропоэз. Основным механизмом развития анемии при ХБП является нарушение синтеза ЕРО почками, что было рассмотрено выше. В начале второй половины ХХ в. Erslev A. показал, что плазма анемичных кроликов, содержащая фактор, способный стимулировать эритропоэз, потенциально может быть использована в качестве терапевтического агента [29]. В 1957 г. исследователи обнаружили, что этот эритропоэтический фактор вырабатывается почками [30]. Два десятилетия спустя это вещество было выделено из мочи, собранной у пациентов с апластической анемией, и названо ЕРО [31]. Благодаря достижениям в области биотехнологии ген ЕРО был успешно выделен и клонирован. Это открытие проложило путь к следующему прорыву — разработке рекомбинантного человеческого ЕРО, которая имела целью заместить недостаточную эндогенную продукцию ЕРО на фоне прогрессирования ХБП [32]. Сегодня мы имеем в арсенале ЕРО-стимулирующих препараты (ЕРО-СП) короткого и пролонгированного действия (табл. 2).
Таблица 2. ЕРО-стимулирующие препараты
Лечение анемии обычно проводят в два этапа:
В фазу коррекции применяют так называемые стартовые дозы рекомбинантного человеческого ЕРО, которые обычно на 30% выше поддерживающих доз. Диапазон стартовых доз ЕРО-СП короткого действия в нашей стране при подкожном введении обычно составляет 50–100 ЕД/кг массы в неделю или в среднем 6000 ЕД/нед на 1 пациента. Внутривенно препараты ЕРО вводят 3 раза в неделю. Доза ЕРО должна титроваться в соответствии с уровнем гемоглобина. Мониторирование содержания гемоглобина в начальной фазе лечения следует проводить каждые 2 нед, в поддерживающей — 1 раз в месяц. Для дарбэпоэтина альфа начальная доза препарата составляет 0,45 мкг/кг массы тела 1 раз в неделю. У пациентов, не получающих диализ, может применяться начальная доза, равная 0,75 мкг/кг, подкожно 1 раз в 2 нед. При переводе с рекомбинантного человеческого ЕРО на дарбэпоэтин альфа используется коэффициент пересчета 240: недельная доза рекомбинантного человеческого ЕРО (в международных единицах) делится на 240 и получается разовая недельная доза дарбэпоэтина альфа (в мкг). В целом, начальная терапия при помощи ЕРО направлена на достижение скорости повышения уровня гемоглобина 10 г/л за 2 нед (до 20 г/л в месяц), которая считается безопасной.
Выбирая путь введения препарата, надо помнить, что среди ЕРО-СП короткого действия подкожное введение связано примерно с 30% снижением потребности в дозе по сравнению с внутривенным введением для того же целевого результата гемоглобина. Среди препаратов длительного действия эффективность подкожного введения, по-видимому, эквивалентна эффективности внутривенного введения при исследуемых частотах дозирования.
Первичная резистентность к ЕРО-СП констатируется при отсутствии повышения содержания гемоглобина в течение месяца после назначения стандартной, рассчитанной по массе тела пациента дозировки. Вторичная резистентность к ЕРО-СП констатируется в случае, если после периода стабильного уровня гемоглобина на исходно подобранной дозе возникает необходимость повышения дозы ЕРО-СП на 50% для поддержания такого же содержания гемоглобина.
Альтернативным методом измерения степени резистентности к ЕРО и оценки эффективности ЕРО-СП в динамике является индекс резистентности к ЕРО, который равен отношению еженедельной дозы эпоэтина (в МЕ/кг массы тела) к концентрации гемоглобина (в г/дл). Значения индекса резистентности к ЕРО ≤ 10 МЕ/кг/нед/г для эпоэтинов и ≤ 0,02 мкг/кг/нед/г для дарбэпоэтина считают нормальными.
Основными причинами недостаточного ответа на ЕРО-СП являются дефицит железа, острые и хронические инфекции, сопутствующее воспаление и другие состояния, сопровождающиеся избыточной продукцией провоспалительных цитокинов.
У пациентов с адекватным депо железа причинами относительной ЕРО-резистентности могут быть неадекватный диализ, хронический гемолиз, дефициты витамина В12 или фолиевой кислоты, L-карнитина, дисфункция щитовидной железы (как гипертиреоз, так и гипотиреоз), злокачественные новообразования, заболевания крови и интоксикация алюминием. Резистентность к ЕРО-СП также может развиться при применении лекарственных препаратов: ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина и Н2-рецепторов, теофиллина, витамина А, миелосупрессантов, аллопуринола [26].
Гемотрансфузии как метод лечения почечной анемии стабильным пациентам даже при низком уровне гемоглобина не показаны. Решение о проведении гемотрансфузии должно быть основано на появлении симптомов, вызванных анемией, а не на произвольно выбранном критическом уровне гемоглобина. Пациентам с ХБП и анемией, подходящим для трансплантации, по возможности, не рекомендуется проводить гемотрансфузии для минимизации риска аллосенсибилизации.
Новые терапевтические средства. В связи с опасениями по поводу терапии ЕРО расматриваются и несколько альтернативных вариантов лечения анемии при ХБП.
Ингибиторы пролилгидроксилазы, индуцируемые гипоксией (HIF-PHIs), — это пероральные препараты, которые имитируют естественную реакцию на гипоксию независимо от уровня кислорода в клетках. HIF-PHIS, проходящие клинические испытания, включают дапродустат, дезидустат, энародустат, молидустат, роксадустат и вададустат [33]. HIF-PHIS стимулируют эндогенную выработку ЕРО в почках и печени. HIF-PHIS влияют на гомеостаз железа с помощью 2 основных механизмов:
К потенциальным негативным эффектам HIF-PHIs относят риски развития опухолей и легочной артериальной гипертензии; эффекты, способствующие росту кисты у пациентов с поликистозом почек; проангиогенные эффекты у пациентов с сосудистыми ретинопатиями; усиление кальцификации сосудов; риск аномального эмбрионального развития.
Учитывая, что гепсидин является ключевым регулятором баланса железа, недавно была предложена стратегия снижения уровня гепсидина в качестве терапевтической тактики [34]. Показано, что антитела к гепсидину связывают гепсидин человека (и обезьяны), ингибируют его действие на ферропортин, усиливают всасывание железа с пищей и способствуют мобилизации его запасов. Стабилизаторы ферропортина имеют тенденцию снижать экспрессию гепсидина, ингибировать его действие и предотвращать деградацию ферропортина.
Моноклональное антитело к антиферропортину (LY 2928057) блокирует взаимодействие гепсидина с его рецептором, тем самым уменьшая интернализацию ферропортина и обеспечивая больший приток железа. У пациентов с ХБП введение LY2928057 привело к увеличению гемоглобина и снижению уровней ферритина в сыворотке.
ИЛ-6 является основным индуктором продукции гепсидина. В отдельных исследованиях показано, что использование силтуксимаба (химерное моноклональное антитело против ИЛ-6) способствовало повышению уровня гемоглобина в среднем на 21 г/л, однако было ассоциировано с повышенным риском развития инфекций [34].
Липокалины — это белки с низким молекулярным весом, которые естественным образом связывают, хранят и транспортируют широкий спектр молекул, например гормоны. Антикалины — это белки со специально разработанными лиганд-связывающими свойствами, полученные из липокалина человека. PRS-080 — антикалин против гепсидина, эффективно и специфично секвестрирует гепсидин [35]. Обследование пациентов с ХБП, получающих диализ, продемонстрировало нейтрализацию гепсидина с помощью PRS-080 и последующее повышение сывороточного железа и TSAT после введения этого препарата.
Таким образом, сегодня имеется много новых данных в понимании причин развития анемии при ХБП, что позволяет развивать новые стратегии ее лечения.
Заключение
ХБП представляет собой глобальную проблему здравоохранения, характеризующуюся прогрессирующей почечной недостаточностью вследствие уремической интоксикации и связанных с ней осложнений. Анемия при ХБП является одним из наиболее распространенных осложнений, поражает почти всех пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Благодаря современным технологиям получены новые сведения о механизмах развития этого грозного осложнения. Знание причин и механизмов развития анемии при ХБП раскрывает новые возможности в разработке перспективных стратегий лечения этих пациентов. Коррекция почечной анемии может снизить смертность, частоту госпитализаций, риск прогрессирования ХБП и улучшить качество жизни, связанное со здоровьем.
Предыдущая статья
О.А. Нагибович, М.В. Захаров, В.А. Шелухин, В.В. Аксенов, Д.А. Шипилова ФГБВОУ ВО «Военно-медицин...
Следующая статья
М.Е. Чёрная 1, А.М. Есаян 1, А.Р. Волкова1, Ю.Ш. Халимов 1,2
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.