Применение антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми лейкозами

Цель статьи: оценить результаты применения антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми миелоидными (ОМЛ) и острыми лимфобластными лейкозами (ОЛЛ).

Материалы и методы. В проспективное исследование (2013–2015 гг.) включено 66 больных ОМЛ и 44 — ОЛЛ, получивших 480 курсов химиотерапии в течение 6 мес.

Результаты. Фебрильную нейтропению регистрировали в 242 (50 %) курсах химиотерапии, чаще у больных ОМЛ, чем ОЛЛ (93 vs 18 %; p < 0,0001). У больных ОМЛ инфекции преобладали в индукции и консолидации (98 vs 89 %), при ОЛЛ — в индукции (55 %). У больных ОМЛ в сравнении с больными ОЛЛ излечение от инфекций было реже при использовании антибиотиков 1-го этапа в режиме монотерапии (24 vs 57 %; p < 0,0001), но чаще при добавлении препаратов других групп (37 vs 18 %; p = 0,01). Эффект при назначении β-лактамных антибиотиков у больных ОМЛ был реже на этапе индукции, чем в консолидации (47 vs 72 %; p = 0,0004). При гранулоцитопении более 14 дней частота ответа при использовании антибиотиков 1-го этапа и карбапенемов составила 23–24 %, а в 47 % случаев его регистрировали при добавлении других противомикробных препаратов, чаще противогрибковых (21 %). При лихорадке неясной этиологии ответ отмечался при применении антибиотиков 1-го этапа в режиме монотерапии (45 %). При клинически и микробиологически доказанной инфекции весомая доля излечений наблюдалась при сочетании β-лактамных антибиотиков с другими препаратами (43 %).

Заключение. У больных ОЛЛ и при лихорадке неясной этиологии оптимальной следует признать эскалационную стратегию применения антибиотиков. У больных ОМЛ на этапе индукции, в случаях продолжительной нейтропении (> 14 дней), при клинически и микробиологически доказанных инфекциях эффективность β-лактамных антибиотиков в режиме монотерапии ниже. В 37–48 % случаев излечение регистрировали при добавлении других противомикробных препаратов.

Ключевые слова: антибиотики, клинически и микробиологически доказанная инфекция, лихорадка неясной этиологии, ОЛЛ, ОМЛ, острый лейкоз, фебрильная нейтропения

Скачать PDF

Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Грибанова Е.О., Савченко В.Г. Применение антибиотиков при фебрильной нейтропении у больных острыми лейкозами. Клиническая онкогематология. 2018; 11(1): 100–9.

Современныепрограммыцитостатическойтерапиипозволили добиться существенного прогресса в лечении больных острыми лейкозами [1, 2]. Однако наряду с успехами химиотерапии у данной категории больных увеличился риск тяжелых инфекционных осложнений, частота которых порой может достигать 80–90 % [3].

Инфекционный процесс в период гранулоцитопении имеет ряд особенностей, которые включают скудные клинические проявления, стремительное развитие и высокую летальность, особенно при неадекватной антимикробной терапии. Именно своевременное начало соответствующей антимикробной терапии во многом определяет прогноз при фебрильной нейтропении у пациентов с онкогематологическими заболеваниями.

В спектре возбудителей инфекций у пациентов с заболеваниями системы крови в настоящее время отмечается увеличение количества грамотрицательных бактерий, среди которых весомую долю занимают устойчивые к антибиотикам микроорганизмы, такие как энтеробактерии с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) и неферментирующие бактерии (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophilia и др.) [4]. По данным российского многоцентрового исследования, среди 1654 возбудителей бактериемии у больных с опухолями кроветворной и лимфоидной тканей отмечается некоторое преобладание грамотрицательных микроорганизмов над грамположительными (49,7 vs 42,7 %) [5]. Среди энтеробактерий с высокой частотой встречались БЛРС-положительные штаммы. Так, продукция БЛРС определялась у 40 % штаммов Escherichia coli и у 60 % штаммов Klebsiella pneumoniae. Среди неферментирующих микроорганизмов отмечена высокая доля полирезистентных штаммов P. aeruginosa (25 %), нередкими были такие возбудители, как A. baumannii и S. maltophilia.

Выбор антибиотиков для лечения инфекций, вызванных полирезистентными бактериями, крайне ограничен и зачастую сводится к применению карбапенемов или других β-лактамных антибиотиков в сочетании с аминогликозидами, колистином или тигециклином [6]. В этой связи широкое распространение полирезистентных бактерий среди возбудителей при фебрильной нейтропении может приводить к назначению неадекватной антимикробной терапии и, как следствие, к увеличению летальных исходов у лиц с заболеваниями системы крови [7]. Целью настоящего проспективного исследования было оценить результаты применения антимикробных препаратов при лечении фебрильной нейтропении у больных острыми лейкозами в современной гематологической практике.

1. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Лечение больных острыми миелоидными лейкозами по протоколу российского многоцентрового рандомизированного исследования ОМЛ-01.10: результаты координационного центра. Терапе втический архив. 2014;86(7):14–23. [Parovichnikova EN, Troitskaya VV, Klyasova GA, et al. Treating patients with acute myeloid leukemias (AML) according to the protocol of the AML-01.10 Russian multicenter randomized trial: The coordinating center’s results. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(7):14–23. (In Russ)]

2. Паровичникова Е.Н., Клясова Г.А., Исаев В.Г. и др. Первые итоги терапии Ph-негативных острых лимфобластных лейкозов взрослых по протоколу Научно-исследовательской группы гематологических центров России ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2011;83(7):11–7. [Parovichnikova EN, Klyasova GA, Isaev VG, et al. Pilot results of therapy of adult Ph-negative acut e lymphoblastic leukemia according to the protocol of Research Group of Russian Hematological Centers ALL-2009. Terapevticheskii arkhiv. 2011;83(7):11–7. (In Russ)]

3. Войцеховский В.В., Груздова А.В., Филатова Е.А. и др. Анализ инфекционных осложнений гемобластозов в Амурской области. Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2012;46:64–8. [Voitsekhovskii VV, Gruzdova AV, Filatova EA, et al. The analysis of infectious complications of hemoblastosis in the Amur region. Byulleten’ fi ziologii i patologii dykhaniya. 2012;46:6 4–8. (In Russ)]

4. Mikulska M, Viscoli C, Orasch C, et al. Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J Infect. 2013;68(4):321–31. doi: 10.1016/j.jinf.2013.12.006.

5. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савчен ко. М.: Практика, 2012. С. 827–54. [Klyasova GA. Antimicrobial therapy. In: Savchenko VG, ed. Programmnoe lechenie zabolevanii sistemy krovi: sbornik algoritmov diagnostiki i protokolov lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Program treatment of blood system diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2012. pp. 829–53. (In Russ)]

6. Averbuch D, Cordonnier C, Livermore DM, et al. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: Guidelines of the 4th European conference on Infections in Leukemia (ECIL-4, 2011). Haematologica. 2013;98(12):1836–47. doi: 10.3324/ haematol.2013.091330.
7. Tumbarello M, Sanguinetti M, Montuori E, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by extended-spectrum-β-lactamaseproducing Enterobacteriaceae: importance of inadequate initial antimicrobial treatment. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1987–94. doi:10.1128/ AAC.01509–06