Цель обзора: рассмотреть наиболее значимые вопросы диагностики и лечения пациентов с аутоиммунным гепатитом (АИГ), с которыми может столкнуться клиницист в своей практике.
Основные положения. АИГ — сложное аутоиммунное заболевание, которое характеризуется вариабельностью клинических проявлений, часто — манифестацией внепеченочных иммуноопосредованных состояний, что приводит к запоздалой диагностике АИГ. У трети пациентов АИГ диагностируется уже на стадии цирроза печени (ЦП), когда терапия может иметь ограничения и даже противопоказания. Исходы иммуносупрессивной терапии (ИСТ) у больных с АИГ на стадии ЦП не всегда предсказуемы, данная категория пациентов требует индивидуального подхода и тщательного мониторирования.
Заключение. Несмотря на достигнутые успехи в изучении вопросов патогенеза АИГ, остаются актуальными проблемы ранней диагностики и своевременной ИСТ, которые определяют исход заболевания. Пациенты с АИГ с циррозом или те, у кого развился цирроз, имеют худшую выживаемость. Клинические показания к ИСТ у пациентов с ЦП-АИГ, особенно с декомпенсированным циррозом и коморбидными состояниями, до сих пор трудно определить. Больные пожилого возраста с ЦП-АИГ при рассмотрении вопроса о проведении ИСТ требуют персонифицированного подхода и тщательного мониторирования с учетом имеющихся рисков нежелательных явлений, наличия коморбидных состояний.
Ключевые слова:
аутоиммунный гепатит, аутоиммунные антитела, биопсия печени, цирроз печени, иммуносупрессивная терапия.
Сандлер Ю.Г., Винницкая Е.В., Хайменова Т.Ю. Пациент с аутоиммунным гепатитом: легко ли поставить диагноз? // Вестник терапевта. 2019. № 6-7 (42-43). URL: https://therapyedu.su/statyi/pacient-s-autoimmunnym-gepatitom-legko-li-postavit-diagnoz/(дата обращения: дд.мм.гггг).
Сандлер Юлия Григорьевна — к. м. н., старший научный сотрудник научно-исследовательского отдела гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: y.sandler@ mknc.ru
Винницкая Елена Владимировна — д. м. н., заведующая научно-исследовательским отделом гепатологии ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: e.vinnitskaya@mknc.ru
Хайменова Татьяна Юрьевна — к.м.н., заведующая отделением заболеваний печени ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» ДЗМ. 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, д. 86. E-mail: t.khaimenova@mknc.ru
Терминология, эпидемиология, этиопатогенез аутоиммунного гепатита
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое, не проходящее самостоятельно воспалительное заболевание печени, характеризующееся гипергаммаглобулинемией, наличием аутоимунных антител (АТ), определенной морфологической картиной (перипортальным гепатитом, лимфоплазмоцитарной инфильтрацией, эмпериполезом и формированием гепатоцитарных розеток) связью с лейкоцитарными антигенами человека (HLA) DR3, DR4 и преимущественно благоприятным ответом на иммуносупрессивную терапию (ИСТ) [1].
АИГ относится к редким заболеваниям, однако в настоящее время отмечается тенденция к росту его выявляемости. Распространенность АИГ оценивается в 17,44 (95%-ный ДИ: 12,01‒22,87) на 100 000 человек. Совокупная ежегодная заболеваемость во всем мире на настоящий момент составляет 1,37 (95%-ный ДИ: 0,95‒1,80) на 100 000 человек [2, 3].
Развитие АИГ отражается в гипотезе «множественных ударов»: взаимодействии между иммунологическими, генетическими, эпигенетическими и экологическими факторами, которые приводят к потере толерантности к собственным белкам, что запускает иммуно-ассоциированные состояния в организме. В силу неблагоприятного влияния факторов внешней среды число лиц с иммуно-ассоциированными заболеваниями растет [4].
Женский пол является значительным фактором риска. Предполагается, что взаимодействие между женскими гормонами и генетическими факторами играет определенную роль в появлении аутоиммунных заболеваний, но точное их влияние друг на друга до конца не установлено. АИГ чаще болеют женщины (соотношение женщин и мужчин — 4 : 1). Для АИГ в большей степени характерно бимодальное распределение по возрасту (10‒20 лет и 40‒65 лет), но манифестация заболевания возможна в любом возрасте.
Считается, что АИГ является следствием нарушения иммунной толерантности, приводящей к аутоиммунному процессу, который вызывает повреждение печени. Инициация аутоиммунного процесса характеризуется опосредованным Т-хелперным распознаванием аутоантигена печени, продукцией В-клетками аутоантител и поддерживается в дальнейшем ослабленными Т-регуляторными клетками.
В качестве триггеров аутоиммунных реакций у генетически предрасположенных людей выделяется несколько факторов: инфекции (в том числе вирусы), лекарственные препараты, дефицит витамина D, измененный состав кишечного микробиома. К факторам генетической предрасположенности относятся аллельные варианты локуса HLA комплекса гистосовместимости, а также однонуклидный полиморфизм в генах, не относящихся к HLA.
Вопросы диагностики аутоиммунного гепатита
Легко ли поставить диагноз аутоиммунного гепатита?
АИГ по праву считается болезнью с множеством клинических масок и выраженной гетерогенностью клинических, лабораторных и морфологических проявлений, специфичных, но не патогномоничных, что затрудняет своевременную диагностику. По крайне мере у трети больных заболевание может протекать бессимптомно (синдром цитолиза — случайная находка), это приводит к тому, что приблизительно у трети пациентов диагноз устанавливается на стадии ЦП, который связан с повышенным риском декомпенсации, смертности и/или необходимостью трансплантации.
Нередко АИГ манифестирует с внепеченочных проявлений (артралгии, ОРЗ-подобного синдрома, абдоминального, кожного синдрома и др.), которые могут доминировать в клинической картине на протяжении многих лет и быть причиной ошибочных диагнозов.
Примерно у четверти пациентов на момент обращения за медицинской помощью наблюдается выраженный синдром цитолиза и проявления, сходные с острым гепатитом другой этиологии, например, острым вирусным гепатитом.
Таким образом, гетерогенность и неспецифичность клинических проявлений создают неопределенность в вопросах диагностики и трудности, с которыми может столкнуться клиницист.
В помощь врачу Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита (International Autoimmune Hepatitis Group, IAIHG) в 1993 г. разработаны диагностическая система количественной оценки и диагностические критерии АИГ, которые были пересмотрены в 1999 г. и в 2008 г. предложены в упрощенном виде (табл.) для применения в клинической практике [5].
Таблица. Упрощенные диагностические критерии аутоиммунного гепатита (АИГ) (International Autoimmune Hepatitis Group, 2008)
Упрощенные критерии с высокой степенью достоверности (чувствительности — Se и специфичности — Sp) помогают установить диагноз: при количестве баллов ≥ 7 (Se = 81%; Sp = 99%) — определенный АИГ и ≥ 6 (Se = 88%; Sp = 97%) — вероятный АИГ [5].
Таким образом, поставить диагноз АИГ позволяют только комплексный анализ всех биохимических, иммунологических (серологических) и морфологических признаков, сопоставление этих результатов с клинической картиной, исключение других причин хронических заболеваний печени (вирусных, токсических, метаболических, болезней накопления).
Лабораторная диагностика
Лабораторная диагностика включает оценку нижеследующих показателей.
Активность трансаминаз может быть минимальной (например, у пациентов с «выгоревшим» ЦП), умеренной и высокой. Концентрации ГГТП и ЩФ обычно не повышены или изменены минимально. Уровень билирубина за счет обоих фракций может быть высоким при желтушной форме. Следует помнить о необходимости исключения механической желтухи.
IgG (или γ-глобулины, согласно упрощенным критериям диагностики АИГ 2008 г.) — важный дифференциально-диагностический маркер АИГ. Однако следует помнить, что в случае ЦП любой этиологии содержание γ-глобулинов преимущественно повышено. И, наоборот, при ЦП уровень IgG может быть снижен. Кроме того, существуют пациенты, которые имеют изначально низкий уровень IgG. В подобном случае данный показатель способен давать ложноотрицательный результат при диагностике АИГ.
Таким образом, повышенный уровень IgG, особенно в отсутствие ЦП, служит отличительным признаком АИГ, особенно при селективном повышении концентрации IgG и нормальных значениях IgA и IgM. При этом нормальный уровень IgG или γ-глобулинов не исключает диагноз АИГ. У 5‒10% пациентов с АИГ содержание IgG остается нормальным. У большинства отмечен низкий или даже очень низкий уровень IgG после индукции ремиссии АИГ [6].
Иммунологическая (серологическая) диагностика аутоиммунных антител (АТ)
Серологическая диагностика АТ — один из ключевых моментов в диагностике аутоиммунных заболеваний печени, в частности АИГ. Ее правильное использование в клинической практике требует базовых знаний лабораторных методов, используемых для выявления АТ. Антитела при АИГ выявляются более чем в 75% случаев [1]. Качество методов обнаружения является ключевым для получения надежных результатов. Поскольку АТ могут присутствовать в контексте вирусных гепатитов, исключение вирусного гепатита имеет большое значение.
Непрямая реакция иммунофлюоресценции (НРИФ) на ткани грызунов по-прежнему остается «золотым стандартом» процедуры скрининга на АТ. Все чаще используются анализы на основе очищенных или рекомбинантных антигенов. Их главное преимущество в том, что они независимы от «глаза» врача-лаборанта, а недостаток — в возможности нахождения только тех АТ, чья антигенная мишень была идентифицирована.
Антиядерные антитела (ANA), чаще всего с гомогенным свечением НРИФ на HEp2 клетках, характерны для АИГ 1 типа и обнаруживаются в ассоциации с АТ против гладких мышц (ASMA) примерно в половине случаев.
АИГ-специфические растворимые антитела к печеночному антигену (SLA/LP) не могут быть обнаружены с помощью НРИФ, и следует использовать молекулярный анализ (твердофазный ИФА и иммуноблоттинг). на уровне скрининга. Печеночно-почечные микросомальные антитела 1 типа (анти-LKM-1), часто в сочетании с антителами против цитозоля печени 1 типа (LC-1), являются серологическим признаком АИГ 2 типа.
Атипичные перинуклеарные антинейтрофильные антитела, называемые перинуклеарными антинейтрофильными ядерными антителами (pANCA), чаще выявляются при первичном склерозирующем холангите, однако могут обнаруживаться и при АИГ 1 типа. Антитела против асиалогликопротеинового рецептора являются специфическими для печени, но не специфичными для заболевания.
Но следует отметить, что, кроме вирусных гепатитов, АТ могут находить при ряде других заболеваний печени. Так, например, при неалкогольном стеатогепатите, особенно у пожилых женщин, нередко обнаруживаются ANA.
Нужно помнить и о такой форме заболевания, как серонегативный вариант АИГ. Это относительно редкий вариант течения АИГ (9‒17%), который преимущественно наблюдается при остром дебюте заболевания или уже на стадии ЦП и требует обязательного морфологического подтверждения [7].
Таким образом, наличие циркулирующих органонеспецифических АТ (АNA, AMA, LKM, ASMA, и др.) позволяет предположить диагноз АИГ с высокой степенью достоверности. НРИФ служит методом выбора для определения ANA, SMA, LKM и LC-1, а иммуноанализ (твердофазный ИФА, вестерн-блоттинг) — SLA/LP. Методы и пороговые значения должны указываться лабораторией.
Биопсия печени и морфологическая характеристика
Наиболее спорным моментом диагностики АИГ остается вопрос о строгой необходимости проведения биопсии печени (БП). Является ли с позиции клинициста БП обязательным условием установления диагноза АИГ? Или при очевидном диагнозе на основании клинической картины и лабораторного обследования можно обойтись без БП? Всегда ли определение морфолога является главным в диагностике АИГ?
С позиции морфолога, гистологические критерии АИГ специфичны, но не патогномоничны. БП — важный инструмент выявления характерных морфологических признаков АИГ, которые способствуют установлению правильного диагноза, определению степени тяжести заболевания (воспалительной активности и стадии фиброза), а также выявлению острых и хронических проявлений АИГ.
Классические морфологические данные АИГ включают лимфоплазмоцитарную инфильтрацию, преимущественно расположенную в портальных трактах и связанную с различной степенью активности пограничного гепатита. Другими типичными признаками АИГ, хотя и не всегда, являются розеткообразование, эмпериполез. Интерфейсный гепатит связан с развитием перипортального фиброза, который может прогрессировать и в конечном итоге привести к ЦП. Лобулярное воспаление преобладает у пациентов с острым гепатитом в дополнение к баллонной дистрофии, апоптозу и некрозу гепатоцитов.
Более тяжелые случаи могут быть связаны с обширным некрозом гепатоцитов, начиная от слияния некроза и заканчивая мостовидным некрозом вплоть до панацинарного или мультиацинарного некроза. Последнее обычно наблюдается в случаях острой печеночной недостаточности. Подобные изменения также можно наблюдать в случаях острого вирусного или лекарственного гепатита.
Особенности, способствующие развитию АИГ в качестве вероятной причины острого гепатита, включают выраженное портальное воспаление с пограничным гепатитом (напоминающим изменения, наблюдаемые при хроническом АИГ), плазмо- и лимфоцитарную инфильтрацию и центрилобулярное усиление воспаления. Эмпериполез и гепатоцитарные розетки менее полезны при диагностике АИГ с острым проявлением, поскольку эти изменения также часто присутствуют при других причинах острого лобулярного гепатита, но важны и при хроническом АИГ [8].
Таким образом, БП становится необходимым условием установления диагноза АИГ и контроля эффективности ИСТ. Гистологическое исследование помогает определить тактику лечения и выбрать адекватные инициирующие дозы ИСТ. Если нет абсолютных противопоказаний, рекомендуется проводить БП до начала лечения и после курса ИСТ для оценки гистологического ответа и решении вопроса о прекращении терапии.
Наличие морфологических признаков может помочь в верификации диагноза АИГ в сочетании с данными серологических и биохимических исследований.
Иммуносупрессивная терапия: всем ли она нужна, когда начинать, как долго лечить?
Цели ИСТ у пациентов с АИГ — достижение полной ремиссии и предотвращение развития терминальной стадии заболевания печени. ИСТ проводится в два этапа: индукция биохимической ремиссии и ее поддержание.
Кому нужно проводить иммуносупрессивную терапию?
ИСТ показана всем пациентам с воспалительной активностью, прогрессирующим фиброзом и компенсированным ЦП [1, 9, 10].
Cтандартная иммуносупрессивная терапия
Стандартная ИСТ успешна приблизительно у 80% больных, она включает в себя лечение глюкокортикостероидами (ГКС) с азатиоприном (АЗА) или без него.
Первая линия терапии АИГ заключается в первоначальном применении преднизолона (ПЗ) с последующим добавлением АЗА через 2 недели. Однако возможен одновременный прием ПЗ и АЗА. Такой подход предпочтителен в ситуации, когда уровень билирубина ниже 100 мкмоль/л. Начальная доза составляет 50 мг/сут. Ее повышают с учетом отсутствия нежелательных явлений и ответа (1–2 мг/кг).
Рекомендуемая доза ПЗ — 0,5–1 мг/кг/сут (обычно 48 мг метилпреднизолона или 60 мг ПЗ). Более высокие дозы могут быстрее индуцировать ремиссию, но ценой побочных эффектов, характерных для кортикостероидов. Лечение АИГ зависит от наблюдаемого ответа. Схемы лечения должны быть индивидуализированы.
Проблемы стандартной терапии: у ≈10% больных наблюдается ее непереносимость; еще у ≈10% — недостаточный/неудовлетворительный ответ; сложность также представляет лечение пожилых людей с коморбидными состояниями [1].
Применение топических стероидов (будесонида в дозе 9 мг/сут) в индукционной терапии в сочетании с АЗА наиболее оптимально для пациентов с АИГ при легком течении или невысокой гистологической активностью заболевания. У больных, отвечающих на лечение системными ГКС, при наличии стероидных побочных эффектов ПЗ может быть заменен на будесонид, если адекватной дозы АЗА недостаточно для поддержания ремиссии. При ЦП, наличии портосистемных коллатералей будесонид противопоказан.
В случае непереносимости АЗА, недостаточного ответа на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть препараты резервной, второй линии, прежде всего микофенолата мофетил. Терапию второй линии рекомендуется проводить в условиях специализированных стационаров.
Как долго нужно проводить иммуносупрессивную терапию?
Лечение должно продолжаться до достижения полной ремиссии, обычно минимум 3 года. Полная ремиссия предполагает биохимическую (нормализацию уровней трансаминаз и IgG) и гистологическую ремиссию (индекс гистологической активности меньше 4). Если у пациентов гистологическая активность продолжается, ИСТ прекращать нельзя, в противном случае возникнет рецидив. Таким образом, проведение БП перед отменой терапии — необходимое условие.
Особые группы пациентов. Больные с циррозом печени в исходе аутоиммунного гепатита. Нужно ли проводить иммуносупрессивную терапию пациентам с циррозом печени в исходе аутоиммунного гепатита (ЦП-АИГ)?
Как уже отмечалось, в трети случаев диагноз АИГ устанавливается на стадии ЦП. Пациенты этой группы требуют определенного подхода при решении вопроса о проведении ИСТ.
Клинические показания к ИСТ у больных с ЦП-АИГ, особенно с декомпенсированным циррозом и тяжелыми осложнениями, до сих пор трудно определить, главным образом из-за ограниченных знаний об отдаленных результатах лечения таких пациентов. По данным ряда исследователей, эффективность ИСТ у пациентов с АИГ с ЦП сопоставима с таковой у больных без цирроза после ИСТ (89% и 90%), а пациенты с ЦП, не получавшие ИСТ, имеют плохие отдаленные результаты: 10-летняя выживаемость у больных с ЦП-АИГ была хуже, чем без ЦП после лечения (61,9% vs 94,0%) [11, 12].
Решение об использовании ГКС у пациентов с ЦП-АИГ принимается индивидуально с учетом возраста, сопутствующей патологии (остеопороз, метаболический синдром и др.), стадии ЦП, результатов лабораторного исследования (АЛТ, IgG), комплаентности больного.
Всем пациентам с компенсированным ЦП класса А по Чайлд — Пью, независимо от гистологической активности, рекомендуется проводить стандартную ИСТ, чтобы не допустить прогрессирования цирроза. Лечение может быть не показано пациенту с так называемым «выгоревшим» ЦП, если риск развития побочных эффектов и осложнений выше пользы от ИСТ. Однако таких больных необходимо активно мониторировать каждые 3 месяца.
Решение об использовании ИСТ у пациентов с ЦП класса В по Чайлд — Пью принимается индивидуально на основании результатов обследования, взвешивания риска осложнений лечения, риска прогрессирования заболевания, вероятной пользы от лечения. Терапия проводится с учетом высокого риска инфекционных осложнений, цитопении. ИСТ может быть рассмотрена у больного с субкомпенсированным ЦП, с учетом всех противопоказаний, под строгим контролем и в специализированном учреждении.
Лица с декомпенсированный ЦП в исходе АИГ — это самая трудная категория больных, их лечение — терапия «отчаяния и спасения», которая предполагает только персонифицированный подход. В случае декомпенсированного ЦП ИСТ не рекомендуется.
Декомпенсированный ЦП с индексом MELD ≥ 15 при исчерпанности возможностей консервативного лечения служит основанием для решения вопроса о трансплантации печени.
Следует понимать, что назначение терапии рассматривается в каждом конкретном случае, в строго специализированном учреждении, врачами с опытом введения данных больных [1, 9, 10].
Приводим клиническое наблюдение, которое демонстрирует сложности установления диагноза АИГ на стадии ЦП у пожилых людей с коморбидными состояниями.
Пациентка Г., 65 лет, поступила в отделение заболеваний печени с жалобами на выраженную общую слабость, эпизодические боли в суставах (коленных, локтевых, плечевых), ноющую боль в правом подреберье, не связанную с приемом пищи.
Считает себя больной в течение последних 5 лет, когда отмечала вышеперечисленные жалобы. Периодически в лабораторных анализах фиксировали минимальный синдром цитолиза.
Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь, дислипидемия, инсулинорезистентность. В связи с этим пациентка на протяжении последних 5 лет принимает лизиноприл, розувастатин, метформин.
В лабораторных показателях, полученных на амбулаторном этапе, обращало на себя внимание, что в общем анализе крови (ОАК) количество тромбоцитов — 89 тыс. и СОЭ 85 мм/ч; в биохимическом анализе крови (б/х): АЛТ — 125 ед/л, АСТ — 90 ед/л, ГГТП — 105 ед/л. Остальные показатели в пределах референсных значений. Маркеры вирусных гепатитов В и С — отрицательные. При УЗИ органов брюшной полости (УЗИ ОБП) наблюдается увеличение печени и селезенки (площадь — 62 см2).
Таким образом, пациентка поступила с предварительным диагнозом: Хронический гепатит неуточненной этиологии, умеренной биохимической активности, с возможной трансформацией в ЦП. Портальная гипертензия: спленомегалия. Тромбоцитопения легкой степени.
При поступлении состояние удовлетворительное: температура тела — 36,7°С. Телосложение гиперстенического типа. Повышенное питание. ИМТ — 28,6 кг/м2. Кожные покровы обычной окраски, склеры чистые. В легких дыхание везикулярное, ЧДД — 16/мин. Тоны сердца приглушены, ритмичны, ЧСС — 76/мин. АД — 140/90 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом. Живот: слегка увеличен в объеме из-за избыточно развитой подкожно-жировой клетчатки; при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень +1,0‒1,5 см ниже края реберной дуги, край плотно-эластичный. Селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Периферических отеков нет. Ориентирована во времени, пространстве и собственной личности.
При дообследовании пациентки в стационаре выявлены нижеследующие лабораторные показатели, отличные от нормальных (в скобках указаны референсные значения).
В б/х крови: альбумин — 33,9 (34,0–48,0) г/л; АЛТ — 122,9 (7,0–35,0) Ед/л; АСТ — 89 (13,0–35,0) ед/л; холестерин общий — 5,6 (0,00–5,18) ммоль/л; ГГТП — 118 (0–38) ед/л; ЩФ — 120,7 (30,0–120,0) ед/л; СРБ — 5,44 (0,00–5,00) мг/л; IgM — 2,06 (0,46–3,04) г/л; IgG 17,8 (6,51–16,60) г/л; белковые фракции: γ-глобулины — 20,1% (6,2–15,4%).
ОАК: тромбоциты — 94 (180‒320) × 10^3/мкл; СОЭ по Вестергрену — 65 (0–20) мм/ч; коагулограмма: МНО — 1,33 (0,90–1,20); протромбин по Квику — 66,0% (70,0–130,0%). АТ: НРИФ: антинуклеарный фактор (HEp-2) 1/320; тип свечения — ядерный гомог_крапч; ИФА: АNА — 3,1 (0‒1), АМА-М2 — 4,5 (0‒10).
УЗИ ОБП: размеры печени: КВР ПД — 160 мм, ЛД толщина — 74 мм. Холедох — 4 мм, не расширен, внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Диаметр воротной вены — 13 см, диаметр селезеночной вены — 7 мм; селезенка: площадь — 64 см2 (норма — 47 см2).
ЭГДС: варикозно-расширенные вены пищевода (ВРВП) 1 ст. Фиброэластометрия печени: 16,9 кПА, что соответствует F-4 по шкале METAVIR, т. е. ЦП.
Таким образом, у пациентки можно выделить: в клинической картине — астенический синдром; в лабораторных показателях — умеренный синдром цитолиза, мезенхимально-воспалительный синдром (повышение уровня IgG и γ-глобулинов); в серологических показателях — наличие АТ (ANA); и признаки портальной гипертензии.
Предварительный диагноз: цирроз печени неуточненной этиологии (аутоиммунной? «+» ANA), класс А (5б) по Чайлд — Пью, MELD 9. Портальная гипертензия: ВРВП 1 ст. Спленомегалия. Гиперспленизм: тромбоцитопения легкой степени.
За диагноз НАЖБП: гипертоническая болезнь, дислипидемия, избыточная масса тела, инсулинорезистентность. Лекарственный гепатит: в анамнезе прием розувастатина, лизиноприла, метформина в течение 5 лет. Есть амбулаторные данные о эпизодическом повышении активности аминотрансфераз в анамнезе.
Известно, что в редких случаях статины могут индуцировать АИГ. В пользу аутоиммунного генеза свидетельствуют наличие АТ ANA, IgG и γ-глобулинемия. Было решено провести пункционную БП. Пациентка дала согласие.
Получены результаты морфологического исследования. Архитектоника печени нарушена. Соединительнотканные септы различной ширины разделяют большие группы гепатоцитов с формированием ложных долек. В состав септ входят пучки коллагеновых волокон, кровеносные сосуды различного калибра, крупные и мелкие желчные протоки, клетки воспалительного инфильтрата, представленные в основном лимфоцитами с небольшой примесью плазмоцитов и эозинофилов. Между клетками крупных протоков часто встречаются лимфоциты. Клетки воспалительного инфильтрата распространяются между гепатоцитами. Очаги ступенчатых некрозов гепатоцитов. Эмпериполез отдельных гепатоцитов. Крупнокапельная жировая инфильтрация гепатоцитов. Выраженная гиперплазия клеток ретикулоэндотелиальной системы. Индекс стеатоза — 1. METAVIR A2 F4. Морфологическое заключение: активный ЦП, вероятно, аутоиммунной этиологии.
По упрощенным международным диагностическим критериям АИГ 2008 г., пациентка имеет 7 баллов, что соответствует определенному АИГ.
Окончательный диагноз представляется следующим: ЦП в исходе АИГ (определенный, 7 баллов по IAHG), класса А по Чайлд — Пью (5 баллов), умеренной биохимической активности. A2 F4 по METAVIR (по данным БП). Портальная гипертензия: ВРВП 1 ст. Спленомегалия. Гиперспленизм: тромбоцитопения легкой степени.
Нуждается ли пациентка в проведении ИСТ? Безусловно. Согласно имеющимся рекомендациям, всем пациентам с ЦП класса А по Чайлд — Пью, независимо от гистологической активности, рекомендуется проводить стандартную ИСТ.
Есть ли противопоказания к ее проведению? Компенсированный ЦП, что позволяет рассмотреть ИСТ. Известно, что цели терапии — достижение полной ремиссии заболевания и предотвращение прогрессирования поражения печени. Согласно рекомендациям, в качестве первой линии терапии АИГ рекомендуются два препарата: ПЗ/метилпреднизолон и АЗА. Начальная доза ГКС должна быть адекватна тяжести и активности заболевания: 0,5–1 – 1,5–2 мг/кг/сут.
Пациентке назначены следующие дозы препаратов с учетом ожидаемых рисков осложнений: цитопении, тромбоцитопении, СД 2 типа, остеопороза, артериальной гипертензии, кровотечений: метилпреднизолон — 24 мг/сут с последующим снижением дозы до поддерживающей (4 мг/сут) + АЗА в дозе 50 мг/сут. Ежедневный прием препаратов кальция в дозе 1200 мг и витамина D 800 МЕ. Осуществлялось активное мониторирование всех б/х показателей крови, а также АД, уровня глюкозы, рисков развития остеопении, цитопении, ВРВП 1 ст. Обращает на себя внимание назначение невысоких доз ГКС, однако с учетом ожидаемых рисков данная доза препарата оправдана.
Через 6 месяцев пациентка принимает метилпреднизолон 4 мг/сут и АЗА 50 мг/сут. В б/х показателях крови: АЛТ — 20 ед/л, АСТ — 35 ед/л, ГГТП — 55 ед/л. Глюкоза — 5,5 мкмоль/л, холестерин общщий — 5,6 ммоль/л. Альбумин — 35 г/л. МНО — 1,3, протромбиновый индекс — 70%. IgG — 14,2 г/л. Таким образом, получена биохимическая ремиссия.
Лечение данной больной, согласно рекомендациям Европейской Ассоциации специалистов по изучению заболеваний печени от 2015 г., должно продолжаться минимум 3 года и не менее 24 месяцев после полной нормализации активности аминотрансфераз сыворотки и уровня IgG (биохимическая ремиссия) [1].
В настоящее время у нее достигнута полная биохимическая ремиссия. Больная нуждается в активном мониторировании рисков осложнений ИСТ, прогрессирования заболевания (с учетом ЦП, ВРВП 1 ст.). Решение о прекращении ИСТ будет приниматься индивидуально с учетом имеющейся клинической картины.
Заключение
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое аутоиммунное заболевание, которое без проведения иммуносупрессивной терапии (ИСТ) прогрессирует до цирроза печени (ЦП) и его осложнений. Диагноз АИГ устанавливается на основании комплексной оценки клинической, лабораторной и морфологической картины и при исключении других заболеваний печени. Несмотря на имеющиеся четкие диагностические критерии, своевременная диагностика АИГ у пациентов с ЦП пожилого возраста, с наличием коморбидных состояний представляет затруднения для клинициста.
Пациенты с ЦП в исходе АИГ имеют худшую выживаемость. Морфологическая картина с наличием специфических, но не патогномоничных характеристик, а также информация о степени воспалительной активности и стадии фиброза играют важную роль не только при постановке диагноза, но и при выборе терапии.
Клинические показания к ИСТ у пациентов с ЦП-АИГ, особенно с декомпенсированным циррозом и коморбидными состояниями, до сих пор трудно определить, в основном из-за ограниченных знаний об отдаленных результатах лечения этих пациентов. Больные пожилого возраста с ЦП-АИГ при рассмотрении вопроса о проведении ИСТ требуют персонифицированного подхода и тщательного мониторирования с учетом имеющихся рисков нежелательных явлений, наличия коморбидных состояний.
Предыдущая статья
Уважаемые коллеги! Очередной выпуск электронного журнала «Вестник терапевта» посвящен н...
Следующая статья
Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое, медленно прогрессирующее холестатическое заболеван...
Сайт журнала «Вестник терапевта» содержит материалы, предназначенные для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.